脂蛋白相關磷脂酶A2與腦白質疏松的相關性研究

徐暢 王變榮 孫奕 黃丹青 鄭慧芬

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）是一個雙側腦室周圍或半卵圓中心區域白質異常的影像學概念［1-2］，其發病機制尚不能完全清楚，目前認為其中一個致病機制可能是彌散的腦小血管病變導致腦白質區域慢性低灌注損傷。基于此機制，我們推測作為腦血管疾病病理基礎和重要機制的炎癥反應也可能對LA 的發生發展具有重要意義。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一種新的炎癥標記物，已逐漸成為研究熱點。但Lp-PLA2 與LA 有關的文獻報道甚少，故本研究擬分析不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平變化，探討兩者的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2017～2018 年我院神經內科收治的176 例LA 病人，年齡40～96 歲，平均（75.27±11.11）歲。按照Fazekas 評分法進行不同程度LA 分組。所有評估均基于頭顱3.0 T MRI T2WI-FLAIR 圖像，對于側腦室旁高信號：0 分，無病灶；1 分，病灶呈帽狀或鉛筆樣薄層；2 分，呈光滑的暈圈病灶；3 分，不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。對于深部白質高信號：0 分，無病灶；1 分，點狀病灶；2 分，病灶開始融合；3分，病灶大片融合。為了進一步削弱定性評估的偏倚及保證研究結果更為可靠和穩定，對側腦室旁和深部白質的Fazekas評分進行加和為最終Fazekas評分（0～6 分）。其中最終Fazekas 評分5～6 分為重度組，3～4 分為中度組，0～2 分為輕度組。排除標準：（1）急性卒中或陳舊性大面積卒中；（2）中樞系統脫髓鞘疾病、顱內腫瘤、自身免疫系統疾病或感染性疾病；（3）不能完成頭顱MRI檢查者。

1.2 研究方法 病人入院時，收集基本臨床資料，包括性別、年齡、高血壓病史、DM 病史、吸煙史；同時抽取病人清晨空腹靜脈血，檢測Lp-PLA2、BUN、血肌酐（Cr）、UA、HbA1c、TC、LDL、CRP、Hcy等指標的水平。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0 軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以構成比（%）表示。對呈正態分布的計量資料行單因素ANOVA，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；對非正態分布的計量資料行非參數秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；采用有序多分類Logistic 回歸分析影響LA 嚴重程度的危險因素。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組一般臨床資料比較 176例LA病人中，輕度組64 例，中度組76 例，重度組36 例。3 組病人的年齡、高血壓及DM 患病人數差異有統計學意義（P ＜0.05），而3 組病人的性別、吸煙者比例差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 3組一般臨床資料比較

2.2 3 組生化指標比較 3 組病人的BUN、Cr、UA、TC、LDL 水平差異均無統計學意義（P ＞0.05），Lp-PLA2、HbA1c、CRP、Hcy 水平差異均有統計學意義（P ＜0.05）。其中重度組病人的Lp-PLA2 水平顯著高于輕、中度組，中度組病人的Lp-PLA2 水平顯著高于輕度組，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 影響LA 嚴重程度的危險因素分析 有序多分類Logistic 回歸方程結果顯示，年齡、Lp-PLA2、Hcy 是LA嚴重程度增加的獨立危險因素（P ＜0.05），見表3。

3 討論

LA 是一種非特異性的腦白質病變，1987 年由加拿大神經病學專家Hachinski首先提出［3］，多數臨床表現為認知功能障礙、情感障礙、步態不穩和共濟失調等［4］。研究顯示，輕型的LA 臨床表現多發病隱匿，容易被忽視，而嚴重的腦白質損傷最終可導致持久進展且不可逆的認知功能障礙，給病人及家屬帶來了巨大的經濟和生活負擔［5］，故其病因學研究越來越受到神經病學專家的關注。目前認為，LA 的發病機制可能與腦小血管病變和血流動力學障礙有關［6］，而Lp-PLA2 作為一種新型的腦卒中危險因素［7-8］，很可能與LA 的發生發展有關。故本研究對不同程度LA 病人的臨床資料和Lp-PLA2 水平等危險因素進行分析，以期為LA的預防及臨床治療提供新的思路。

表2 3組生化指標比較（±s）

表2 3組生化指標比較（±s）

注：與輕度組比較，*P＜0.05；與中度組比較，△P＜0.05

指標Lp-PLA2（μg/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）UA（μmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HbA1c（%）CRP（mg/L）Hcy（μmol/L）P 輕度組（n=64）118.00±56.59 5.86±2.11 9.31±2.96 351.19±120.15 4.34±0.92 2.50±0.78 6.14±0.99 3.22±4.02 9.31±2.96中度組（n=76）170.19±58.80*5.80±1.78 10.04±2.78 319.64±71.77 4.34±1.06 2.67±0.86 6.63±1.36 3.94±6.23 10.04±2.78重度組（n=36）207.08±71.69*△6.08±2.64 11.82±3.78 310.44±83.12 4.37±1.01 2.65±0.86 6.48±1.38 8.22±11.68 11.82±3.78＜0.001 0.801 0.748 0.393 0.985 0.472 0.026 0.035 0.002

表3 影響LA嚴重程度的有序多分類Logistic回歸分析

本研究結果顯示，年齡是LA 嚴重程度增加的獨立危險因素，這與既往多項研究結果一致［4，9-10］。隨著年齡的增長，病人的小動脈出現硬化改變，神經纖維出現脫髓鞘改變，導致腦組織低灌注損傷，從而出現LA。另外本研究還發現，Hcy 是LA 嚴重程度增加的獨立危險因素，與既往研究結論相符［11-12］，Hcy 可能通過損傷血管內皮細胞從而導致LA。Lp-PLA2 以往多數是作為大動脈粥樣硬化危險因素的研究熱點，而LA 作為一種腦小血管病變，與Lp-PLA2 之間是否存在相關性，國內類似報道甚少。本研究發現，不同程度LA 病人的Lp-PLA2 水平組間差異有統計學意義，且隨LA 程度的加重而逐漸升高。經過對其他影響因素的校正后，結果仍顯示，Lp-PLA2 是LA 嚴重程度增加的獨立危險因素。

LA 目前的發病機制主要有以下5種學說：解剖學特征學說、低灌注損傷學說、血腦屏障受損學說、炎癥反應和氧化應激學說、β 淀粉樣蛋白沉積學說［13-14］。有研究認為，Lp-PLA2 作為炎癥因子中的一員，可能通過參與上游顱內大動脈的動脈粥樣硬化和狹窄［15］，從而引起遠端腦血流動力學受損，減少腦組織的血流灌注，引起慢性腦缺血改變，進而導致LA。另外，Lp-PLA2 是血小板活化因子乙酰水解酶，可與LDL 形成脂蛋白復合物，結合后的LDL-LP-PLA2誘導產生促炎性產物［15］，參與炎性反應的級聯放大過程，損傷血管內皮細胞，引起血腦屏障和內皮功能損傷，從而導致LA。一項大型流行病學研究發現，Lp-PLA2與視網膜血管病變密切相關，其中相關的炎癥機制可能與腦微血管病有關［16］，這一研究結果也支持Lp-PLA2 可能參與了腦小血管病變的過程。Wright 等［17］研究發現，炎癥標志物Lp-PLA2 水平的升高與LA 的體積增加有關。他們認為，Lp-PLA2 存在于動脈粥樣硬化斑塊中，通過與LDL 和脂蛋白a 結合，參與炎性反應的循環，進而通過“劑量增加效應”致使Lp-PLA2 水平繼續升高，循環的炎性反應參與了小血管損傷，進而導致腦白質病變發生。

綜上所述，Lp-PLA2 是LA 嚴重程度增加的獨立危險因素，為早期評估LA 的嚴重程度具有一定的參考意義。本研究還存在不足之處，研究樣本量偏小、未對年齡進行分層等，后續會擴大樣本量，并對老年LA病人作進一步研究。