術后譫妄診斷方法的研究進展

薄晗 劉玥 馬正良

隨著我國老年人口以及接受手術麻醉老年病人數量的增長，老年病人術后并發癥也越發引起人們的重視。術后譫妄（postoperative delirium，POD）是老年病人術后常見的并發癥之一，是一種以隨時間波動的意識改變和注意力不集中為特征的急性狀態，主要發生在術后24～72 h。國外研究結果顯示，POD 總體發病率約為9%～87%［1］。隨著年齡增長，人體組織細胞發生退行性改變及全身器官功能逐漸衰退，導致老年人器官功能儲備低下，機體活力降低及易損性增加。有研究表明，老年病人POD 與長期認知功能障礙有關［2］。老年人POD 不僅會導致病人住院時間延長，治療費用增加，而且會引發更多的并發癥［3］，但其是否會增加病人長期術后死亡率尚無定論［4］。

目前臨床上缺乏診斷POD 的特異性檢查方法，其主要通過神經心理學量表依據病人的臨床表現進行診斷。由于POD 持續時間不同，發病程度不同，尤其是安靜型譫妄較易被忽視，難以與癡呆、術后認知功能障礙等區分，以上種種原因導致了POD 診斷困難。因此，本文就目前POD 的診斷方法及其研究進展進行綜述。

1 神經心理學量表測試

量表的使用是對術后病人的認知以及精神狀態進行判定的必要環節，通常采用美國精神病學學會第5版《精神障礙診斷和統計手冊》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）作為POD 診斷的參考標準［5］，由相關專家（老年科醫生、精神病學家、神經學家）對病人進行評估。但在臨床實踐中，讓相關專家來診斷所有病人是不可行的。因此，人們制定了一些用于診斷POD 的簡單測試量表，包括譫妄評定量表-98-修訂版（Delirium Rating Scale Revised-98，DRS-R-98）、意識模糊評估表（Confusion Assessment Method，CAM）、ICU 意識模糊評估表（CAM-Intensive Care Unit，CAM-ICU）、圖表譫妄識別法（Chart-based Delirium Identification Instrument，Chart-Del）、意識模糊評分量表（Confusion Rating Scale，CRS）、譫妄觀察篩查量表（Delirium Observation Screening Scale，DOS）、NEECHAM 意識模糊量表（Neelon and Champagne Confusion Scale，NEECHAM）、3 min 譫妄診斷量表（3D-CAM）和CAM-S。

1.1 DRS-R-98 DRS-R-98 是在譫妄評定量表（DRS）基礎上修訂的版本，適用于精神科培訓過的臨床醫師。與1988 年的DRS 相比，DRS-R-98 增加了一些條目，可以進行重復性評估。當DRS-R-98 以20 分作為界值時，其診斷POD 的靈敏度和特異度分別為92.6%和94.6%［6］。其優勢在于能從行為、語言、思維認知等不同角度和嚴重程度對病人進行評估，并且能將癡呆、抑郁等有效地區分開，具有良好的信度和效度。目前該量表已被翻譯成各國語言，為眾多國家廣泛使用，但是其局限性也相當明顯。首先，醫師必須經過專業的培訓；其次，如果病人不能用語言交流，其評定結果因來源而異。

1.2 CAM 和CAM-ICU CAM 是由美國Inouye教授根據DSM 第3 版修訂本（DSM-Ⅲ-R）中譫妄的診斷標準編制的［7］，是一套適用于非精神科臨床醫師的簡單易行、快速準確的臨床診斷方法，廣泛應用于老年病人譫妄的快速診斷，有著良好的信度和效度［8］。CAM 評估分為4 個主要方面：（1）意識狀態的急性改變，病情反復波動；（2）注意力不集中；（3）思維紊亂；（4）意識清晰度改變。如果有（1）（2）存在，加上（3）或（4）的任意一條，即判定為CAM 陽性。在一項納入208 例病人的研究中，CAM 測得25%的病人出現了譫妄，以DSM第4 版修訂本（DSM-IV-TR）為診斷標準，其靈敏度為79%，特異度為99%［9］。CAM 的優勢在于評估方法快速簡單，5 min 內就可以完成；局限性在于評估時要求病人意識清醒，具備一定的語言表達能力和配合能力，而且CAM 評分標準過于簡單，不夠明確，容易受臨床經驗和主觀因素的影響，并且很難將譫妄與癡呆、抑郁以及其他精神疾病進行區分，且無法對譫妄的嚴重程度進行評估。

CAM 雖然具有較高的特異度，但靈敏度較低，為了提升診斷的準確性和可靠性，人們在CAM 的基礎上又制定了CAM-ICU。以DSM-IV-TR 為診斷金標準，研究人員和護理人員使用CAM-ICU 診斷譫妄的靈敏度和特異度分別為92%和98%［10］。CAM-ICU 是目前ICU 醫生和護士使用最為廣泛的譫妄評估工具，平均評估時間為2 min，準確率高達98%，并且對于聽力和視力受損的病人，可分別使用圖片法和字母法進行評估，大大拓寬了CAM-ICU 的適用范圍。但是要完成CAM-ICU 的評估，仍需要病人具有一定或暫時的配合能力。

1.3 Chart-Del Chart-Del 是一種基于圖表的譫妄識別方法，用于最大限度地提高譫妄預測的靈敏度［11］。一項納入178 例60 歲以上住院病人的前瞻性研究分別對病人進行CAM-ICU 和Chart-Del 評估，以CAM-ICU 為標準來評估圖表法的準確性，結果提示Chart-Del 的靈敏度為64%，特異度為85%，一致性為72%［12］。但是Chart-Del 假陰性依然存在，主要由于譫妄圖表相關記錄數據的匱乏，但Chart-Del 能夠提高譫妄診斷率以促進最佳的臨床護理，仍然具有很高的研究和參考價值。

神經心理學測試在其直觀易行的基礎上還具有很大的變異性，與測試者的操作方法及受試者的自身狀態密切相關。病人對問題的理解程度、情緒、術后睡眠不足、早期疼痛以及鎮痛藥物的不良反應等均可影響測試結果。因此需要對病人進行反復測試和前后對比，還需考慮到“學習效應”和“底頂效應”的影響［13］。

2 電生理檢查

雖然POD 的腦電特點尚未完全明確，腦電圖（electroencephalograph，EEG）仍可提供客觀數據協助診斷POD，且術中腦電抑制是發生POD 的獨立危險因素，術中EEG 爆發-抑制出現的時間與心臟手術POD的發生相關［14］。骨科手術后EEG 監測提示，術后早期δ波的改變與POD發生相關［15］，監測δ波有助于早期預防及減少POD 的發生。研究表明，與未發生POD 的病人相比，活動過多型POD 病人EEG 的α 和β（8～20 Hz）波段功率較低，δ 和θ（1.5～7 Hz）波段功率較大；活動減少型POD 病人的θ 和δ 波振蕩顯著，彌漫性腦電波活動緩慢［16］。Giattino 等［17］通過觀察心胸外科手術病人EEG中側、中線和頂葉δ波的特異性改變，可以判斷病人是否發生POD。但該研究中通過CAM-ICU被判斷為POD 的病人還需通過DSM-IV-TR 的再次測試，才被確認為POD 并納入研究，這就排除了用譫妄量表難以準確判斷是否發生POD 的病人，因此該研究結論仍需進一步證實。在全麻下非心臟、非神經外科手術中，較低的額葉α 波可以作為識別老年病人術前認知功能較低的標志，此類病人更易在術后發生POD或認知功能障礙。因此，對于高危病人術中出現較低的額葉α 波，可提示醫護人員及時進行可能的治療干預或加強術后監測及隨訪［18］，但術前認知功能降低與POD發生的關系尚未明確。

雖然目前尚不能實現EEG 對老年病人POD 的診斷，但有研究提示術中腦電監測可以幫助麻醉醫生更好地控制麻醉深度從而減少病人術后相關并發癥的發生。目前應用較廣泛的是腦電雙頻指數（bispectralindex，BIS）。BIS 作為腦電/意識麻醉深度監測系統，能較好地反映麻醉深度［19］。BIS值100代表完全清醒狀態，0 代表完全無腦電活動狀態，一般認為86～100為正常狀態，66～85為鎮靜狀態，40～65為麻醉狀態，低于40 可能呈現爆發抑制。利用BIS 監測術中麻醉深度（40 ＜BIS ＜60），可減少病人術后插管和監護時間，使術后惡心嘔吐發生率降低12%，POD 發生率減少6%［20］。深度麻醉是POD 發生的獨立影響因素，因此，對老年高危病人進行麻醉深度監測可能減少POD的發生。

3 神經影像學檢查

多項研究應用核磁共振成像（Nuclear Magnetic Resonance Imaging，NMRI）技術發現，腦萎縮或白質高信號可能與老年病人POD 的發生相關［21］。有研究以術前彌散張量成像為測量指標，探討了術前腦顯微結構的完整性對POD 發生率和嚴重程度的影響，以及術前認知功能、彌散張量成像異常與POD 的關系。結果發現，小腦、海馬、丘腦和基底前腦的彌散張量成像異常與譫妄的發生率和嚴重程度有關，并且在胼胝體、扣帶和顳葉觀察到的擴散張量成像異常很可能構成一般認知能力與POD 之間聯系的神經基礎。此外，研究者在病人小腦、海馬體也觀察到了微結構變化，提示丘腦和基底前腦改變可能是POD 發生的一個獨立因素［22］。然而，這些研究的證據相當薄弱，未來的MRI 研究有必要進一步驗證［23］。因此，神經影像學分析技術，如功能性MRI 和彌散張量成像，可能有助于揭示POD 的神經基礎，并有助于鑒別老年人群中較易發生POD的病人，使其獲益。

4 生物標志物

4.1 神經損傷標志物

4.1.1 S100β：S100β 是腦損傷的標志物，是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于中樞神經系統的神經膠質細胞中，在軟骨細胞、脂肪細胞、黑色素細胞、骨骼肌纖維和成肌細胞中也有低水平表達。早期一項對65 歲以上老年髖部骨折病人的研究顯示，血清S100β 水平與譫妄的發生無關，但圍術期未發生譫妄的病人中，術后1 年血清S100β 的水平與認知功能下降或死亡有關［24］。另一項非體外循環冠狀動脈搭橋手術（OPCAB）病人（＞18歲）的研究顯示，術后第1天血清S100β水平低于123 pg/mL 可有效排除POD。這一發現提示，血清S100β檢測可用于心臟手術病人的危險分級，術后高S100β 水平的病人需早期預防POD 的發生［25］。因此，可考慮將S100β 作為老年病人POD 的預警標志物。

4.1.2 神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：NSE 存在于神經組織和神經內分泌組織中，并且在腦組織中活性很高，也是公認的與腦損傷相關的獨立因子。有研究發現，NSE 濃度較高與譫妄相關［26］，但能否作為譫妄預測的危險因子尚存在爭議。

4.1.3 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：BDNF 是腦內合成的一種蛋白質，廣泛分布于中樞神經系統內，在突觸可塑性，神經元存活、分化和生長中起著重要作用［27］。有研究表明，NSE 和BDNF 可能是ICU 病人譫妄的潛在生物標志物［28］。

4.1.4 硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）：TRX 是一種強效的抗氧化劑，其循環濃度與腦損傷程度有關。有研究發現，病人術后血清TRX 濃度可作為POD 的獨立預測因子。

4.1.5 磷酸化神經絲重亞基（phosphorylated neurofilament heavy subunit，PNF-H）：PNF-H是軸突中的一種主要結構蛋白。有研究對腹部腫瘤手術病人進行POD篩查，并采用記憶性術后譫妄評定量表（Memorial Delirium Assessment Scale ，MDAS）評定其在發病后48 h POD 的嚴重程度，同時測定血清PNF-H 水平，結果表明POD 的發生及嚴重程度與血清PNF-H 水平升高直接相關［29］。說明PNF-H 作為神經損傷的定量生物標志物，在POD的預測和診斷中有潛在的應用價值。

4.2 神經遞質相關標志物

4.2.1 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）：5-HT 又名血清素，在大腦皮層中廣泛存在，被認為是譫妄預測因子。但Tomasi 等［30］對ICU 術后病人的研究表明，5-HT 的水平與譫妄的發生無關，不過該研究同時提示色氨酸的后階段產物，如褪黑素，可能與譫妄的發生相關。

4.2.2 褪黑素：褪黑素是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種激素，由色氨酸轉化成5-羥色氨酸，并且在N-乙酰基轉移酶的作用下，轉化成N-乙酰基-5-羥色胺，最終形成褪黑素。褪黑素參與調節晝夜節律、睡眠質量及持續時間。有小規模研究表明，譫妄病人的睡眠-覺醒周期通常是紊亂的，其分泌的褪黑素濃度降低，晝夜節律異常［31］。這一結果雖然缺少大規模樣本證明，但也證明褪黑素對譫妄風險的預測仍有研究價值。

5 小結

POD 是老年病人麻醉手術后較為常見的并發癥，但由于其發病機制不明確且發病原因復雜，目前仍無統一的診斷標準。在Pubmed 中以“postoperative delirium”為關鍵詞搜索近3 年的臨床試驗，其中有約一半以CAM 及CAM-ICU 診斷POD，并且兩者具有較高的敏感度和特異度以及較短的評估時間。李娟等［32］在原有CAM 基礎上結合我國老年人臨床的實際情況，建立了新的等級評定和評分定義，制訂了中文版CAM（CAM-CR）。當CAM-CR 截取值為22 分時，診斷POD 的靈敏度為90%，特異度為94%，一致性為0.91。2010 年鄒姮倩等［33］對CAM-ICU 中文版的信度和效度進行了檢驗，其內部一致性為0.73，靈敏度為84.6%，特異度為80.3%。CAM-CR 和CAM-ICU 中文版都具有良好的效度和信度，是更適合我國老年人譫妄評定的工具。

隨著國內醫療和護理條件的不斷進步，應綜合多種方法，如采用神經心理學量表評估認知功能的改變，并結合電生理、影像學及相關生物標志物的客觀檢查，為臨床譫妄的預測及早期診斷提供更加可靠、靈敏的診斷依據。