程序性細胞死亡方式簡述

摘 要 細胞死亡是維持組織和機體正常功能必不可少的過程。當細胞受到嚴重損傷時，細胞的功能及結構會發生不可逆的變化，即細胞死亡。根據其過程可控與否，分為不可控的意外細胞死亡（Accidental Cell Death，ACD）和可控的調節性細胞死亡（Regulated Cell Death，RCD），而在生理條件下的RCD又被稱為程序性細胞死亡（Programmed Cell Death， PCD）。程序性細胞死亡是當前研究的熱點之一，研究清楚細胞死亡過程的調控機制及信號通路，有助于理解細胞的運作機制，為解決腫瘤、免疫性疾病等臨床醫學難題提供理論價值。本文將簡單介紹幾種常見的程序性細胞死亡方式。

關鍵詞 細胞死亡 程序性細胞死亡

中圖分類號：Q942文獻標識碼：A

程序性細胞死亡是一種受基因調控，并通過多種細胞信號通路共同作用的程序化死亡。目前已知的程序性死亡方式有11種：

1細胞凋亡（Apoptosis）

細胞凋亡是在細胞基因的調控下，激活胱天蛋白酶Caspase級聯凋亡反應的一系列的細胞死亡過程。在這一過程中往往伴隨著細胞染色質凝縮，DNA斷裂，磷脂酰絲氨酸外翻，凋亡小體出現等。

目前已知的細胞凋亡途徑主要有3種：由死亡受體介導的外源途徑、線粒體介導的內源途徑和內質網途徑。

2鐵死亡（Ferroptosis）

與經典的細胞凋亡不同，鐵死亡過程中沒有染色質凝縮等細胞凋亡標志性現象，但是會伴隨著線粒體皺縮和脂質氧化物的積聚。使用細胞凋亡的抑制劑并不能抑制鐵死亡，而使用鐵離子螯合劑可以抑制細胞的鐵死亡過程。很多疾病均報道與鐵死亡有關，包括腫瘤、中風等。

鐵死亡過程中細胞內脂質氧化物出現異常積累，并在鐵離子催化下產生大量脂質，破壞細胞內氧化還原代謝反應，最終導致細胞死亡。

3壞死性凋亡（Necroptosis）

壞死性凋亡是具有壞死特征的一種PCD。包括細胞膜破裂，細胞器腫脹，并引起炎癥反應。

RIPK3激活MLKL是壞死性凋亡的關鍵調節通路：首先抑制Caspase-8的激活從而抑制凋亡途徑的啟動，凋亡途徑被抑制后，RIPK1和RIPK3結合形成壞死小體，激活MLKL。MLKL被激活后轉位到細胞質膜，破壞質膜完整性，引起炎癥反應，完成壞死性凋亡。

4細胞焦亡（Pyroptosis）

細胞焦亡是一種通過炎癥小體激活的PCD，這一過程中伴有細胞腫脹與炎癥反應。

細胞受到細菌、病毒等外界因素刺激時，會活化Caspase-1或Caspase-4、5、11，被激活的上游Caspase蛋白再進一步切割Gasdermin D，最終導致細胞膜裂解并釋放炎癥因子。

5依賴性細胞死亡（Parthanatos）

依賴性細胞死亡是一種通過PARP-1激活的新型PCD，PARP-1激活后促進AIF從線粒體釋放，AIF轉入至細胞核內，導致DNA斷裂，進而引起細胞死亡。它不依賴于Caspase家族蛋白，Caspase抑制劑無法阻止其發生。

6細胞自噬（Autophagy）

細胞自噬是指細胞將折疊出現錯誤的蛋白及損壞的細胞器用自噬小泡包裹后傳遞至溶酶體中降解的過程。帕金森、腫瘤等疾病都與細胞自噬功能的缺失有所關聯。LC3-II、Beclin-1和P62是激活細胞自噬發生的標志蛋白。

7細胞侵入性死亡（Entosis）

研究人員發現在上皮細胞的死亡中，有些細胞能經內化過程侵入臨近的宿主細胞，被溶酶體降解而死亡，這種死亡方式被稱為Entosis。

Entosis激活后主要通過調控細胞粘附和細胞骨架重排通路發揮作用，參與調控的蛋白包括肌動蛋白、肌球蛋白等。

8溶酶體依賴性死亡（Lysosome-dependent cell death）

溶酶體依賴性死亡是由LMP釋放的水解酶或鐵介導的一種細胞死亡形式，其特征是溶酶體破裂。細胞內活性氧的積累或脂質氧化物的積累，導致溶酶體破裂，溶酶體中的蛋白水解酶被釋放到細胞質中導致細胞死亡。

9 NETosis

NETosis是由NET激活的新型PCD，NET是細胞受到損傷和感染時釋放到胞外的網狀DNA-蛋白結合物。

NETosis由多個信號通路共同調節，包括NAPDH氧化酶介導的活性氧累積、細胞自噬和顆粒酶的釋放和轉運等。

10 Oxeiptosis

Oxeiptosis是一種由活性氧介導的新型PCD，活性氧在細胞中的積累激活氧化應激調控因子KEAP1，進而激活AIFM1，導致細胞死亡。

11堿死亡（Alkaliptosis）

堿死亡是一種依賴于堿性pH內環境的新型PCD，其死亡過程主要通過NF- B通路調節。目前其具體作用機理還不清楚。

作者簡介：李貝貝，1995年09月03日，女，山東省臨沂市人，中國海洋大學海洋生命學院細胞生物學專業在讀研究生，研究方向：細胞工程。

參考文獻

[1] Tang，D.&R.Kang&TV.Berghe&P.Vandenabeele&G.Kroemer.The molecular machinery of regulated cell death[J].Cell Research，2019，29（05）：347-364.