清熱化痰祛瘀方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）患者的療效觀察?

陳云坤 王 杰 劉 煌

（重慶市中醫院，重慶 400011）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以持續存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，由于顯著暴露于有害顆粒物或氣體造成的氣道和/或肺泡異常所引起[1]。報道顯示我國目前COPD患者人數約1億，40歲以上成人COPD發病率高達13.7%，該疾病已位居我國疾病死亡原因的第3位[2]。近年來有關COPD的防治研究逐漸成為熱點，其中中醫藥方面研究也越來越受到大家的重視。目前研究發現COPD發生發展與肺部炎癥反應、免疫功能紊亂等有關，尤其是細胞免疫功能紊亂如Th1/Th2失衡與COPD患者的反復感染及病情的發展和轉歸有密切關系[3-4]。本研究采取清熱化痰祛瘀方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）痰熱瘀肺證患者，通過觀察其臨床療效及對Th1/Th2失衡的影響，初步研究該方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）的作用機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 COPD西醫診斷標準參照GOLD 2017指南[5]：AECOPD患者為急性起病，短期內患者的咳嗽、咯痰、呼吸困難癥狀加重，需根據病情的輕重程度選擇不同的治療場所及治療方案。中醫痰熱瘀肺證診斷標準根據《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南2011版》綜合制定[6]。納入標準：年齡40～86歲；符合COPD西醫診斷標準，病程處于急性加重期；中醫辨證為痰熱瘀肺證的患者；本研究經醫院倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：需要有創機械通氣治療及需要轉入ICU監護治療的患者；合并活動性肺結核、肺癌、肺膿腫患者；哺乳、妊娠期婦女、準備妊娠者；伴精神疾病、嚴重神經功能障礙或其他原因不能配合治療者；合并嚴重心血管系統及其他非呼吸系統疾病；過敏體質。

1.2 臨床資料 收集自2017年7月至2019年6月在重慶市中醫院住院的AECOPD患者（痰熱瘀肺證）118例，采取隨機數字表法將入選病例分成觀察組58例與對照組60例。觀察組男性32例，女性26例；平均年齡（71.57±7.43）歲；平均病程（12.54±6.90）年。對照組男性35例，女性25例；平均年齡（67.37±9.26）歲；平均病程（13.13±8.37）年；兩組在性別、年齡、病程等方面具有可比性（P＞0.05）。

1.3 治療方法 觀察組與對照組兩組患者均根據GOLD 2017指南[5]給予西醫常規治療（控制性氧療、抗生素、支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰等治療）。觀察組在上述西醫常規治療基礎上，在治療開始時加用清熱化痰祛瘀方：黃連10 g，姜半夏20 g，瓜蔞皮10g，炒瓜蔞子5 g，桂枝10 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，赤芍15 g，茯苓20 g，生曬參6 g，麥冬10 g，姜厚樸20 g，燀苦杏仁10 g。每劑加水500 mL煎至300 mL，每日3次，每次100 mL。兩組療程均為10 d。

1.4 觀察指標 臨床指標主要觀察患者咳嗽、咯痰量、痰液性質、咯痰難易、喘息、哮鳴音、濕啰音、口唇發紺、脈絡瘀血等癥狀及體征變化。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，證候積分按照線性量法，采用4分制：正常記錄為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。實驗室指標主要觀察血清白細胞介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）變化水平及計算IL-4/IFN-γ比值。所有研究對象于治療前后各抽取1次空腹靜脈血2 mL，室溫下血液自然凝固15 min后，2 000 r/min離心20 min，取上清液于-80℃冰箱凍存備檢。采用ELISA法檢測血清IL-4、IFN-γ，嚴格按說明書操作。

1.5 療效標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]按照證候療效結合客觀指標制定。臨床治愈：中醫臨床癥狀與體征消失或基本消失，證候積分減少率≥95%。顯效：中醫癥狀與體征明顯改善，證候積分減少率≥70%。有效：中醫癥狀與體征均有好轉，證候積分減少率≥30%。無效：中醫癥狀與體征無改善，甚或加重，證候積分減少率不足30%。注：計算公式（尼莫地平法）：證候積分減少率=（治療前得分-治療后得分）/治療前得分×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS24.0統計軟件。計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料結果記錄以（）表示，先進行正態分布檢驗及方差齊性檢驗，符合正態分布及方差齊性則使用t檢驗，不符合則使用非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后證候積分比較 見表1。兩組患者咳嗽、咯痰、喘息及證候總積分較治療前均明顯改善，且觀察組咳嗽、咯痰量癥狀改善明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=58）對照組（n=60）時間治療前治療后治療前治療后咳嗽2.41±0.56 0.66±0.76*△2.43±0.62 1.03±0.90*咯痰2.07±0.62 0.74±0.72*△2.17±0.59 1.12±0.92*喘息1.79±0.77 0.79±0.79*1.93±0.86 1.02±0.97*總分18.66±4.02 7.19±5.08*△19.68±4.74 10.55±5.96*

2.2 兩組治療前后IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值比較 見表2。治療前，兩組患者IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值變化差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IFN-γ水平較前均明顯下降，且觀察組較對照組下降更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者IFN-γ/IL-4比值較治療前明顯升高，且觀察組較對照組升高更明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值比較（±s）

組別觀察組（n=58）對照組（n=60）時間治療前治療后治療前治療后IL-4（ng/L）76.86±18.78 36.00±8.30*△76.91±16.24 46.34±10.14*IFN-γ（ng/L）184.14±14.32 114.18±13.86*△182.36±14.49 136.60±14.75*IFN-γ/IL-4 2.53±0.64 3.33±0.84*△2.48±0.59 3.07±0.68*

2.3 兩組臨床療效比較 見表3。觀察組患者的總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

中醫常將COPD歸為“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，2009年國家中醫藥管理局中醫優勢病種判定已明確將慢性阻塞性肺疾病與“肺脹”病名相對應。肺脹的病機為本虛標實，其本虛系肺脾腎虧虛，標實系痰濁、水飲、血瘀。早期一般以痰濁為主，逐漸痰瘀互結，晚期則痰濁、水飲、血瘀錯雜為患，當外邪侵襲時易誘發急性加重，以痰（痰熱、痰濁）、瘀及其互阻的實證為主并兼有正虛；血瘀既是COPD的主要病機環節，也是常見兼證，如兼于痰熱壅肺證則為痰熱瘀肺證[6，8]。

本研究所用清熱化痰祛瘀方以小陷胸湯聯合桂枝茯苓丸加減組方。小陷胸湯記載于《傷寒論》，具有清熱化痰、寬胸散結之功效，方中瓜蔞子、瓜蔞殼因其善入肺經，既可清熱化痰，又能利氣散結以寬胸散結，兼之入大腸經具有潤腸通便之功效，尚能通腑降氣。半夏善辛開散結，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，配伍瓜蔞可增強清熱化痰之功效，又兼開郁除痞。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，方中桂枝溫通經脈，以行瘀滯，桃仁入心肝善泄瘀滯，具有活血祛瘀之功效；丹皮、芍藥既可活血散瘀，又能涼血以清退瘀久所化之熱，茯苓具有祛邪扶正、健脾滲濕之功效。生曬參、麥冬、茯苓益氣養陰健脾以扶正。《傷寒論》有言“喘家……加厚樸、杏子佳”。厚樸、杏仁《神農本草經》皆言性味苦溫，肺脹者久病痰飲穢濁，寒熱錯雜，故使用苦藥的清熱、燥濕、涌瀉及溫肺作用，寒熱得解，肺氣斂降。全方共奏清熱化痰、活血化瘀之功效。本研究采用清熱化痰祛瘀方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）患者取得了較好的臨床療效，觀察組癥狀緩解明顯，證候評分改善也明顯優于對照組。

輔助性T細胞（Th）分為Th1與Th2兩個亞群，Th1細胞主要參與調節細胞免疫，分泌白細胞介素-2（IL-2）以及IFN-γ等；Th2細胞主要參與調節體液免疫，分泌IL-4、白細胞介素-5（IL-5）等。Th1與Th2相互影響，共同調節疾病的發生發展[9]。一般情況下，Th1/Th2細胞之間存在著一種負反饋的動態平衡，只有當Th1/Th2處于平衡狀態時，機體才處于健康狀態；若Th1/Th2失衡，就會導致感染性疾病、過敏性疾病、自身免疫病以及腫瘤等發病[10-11]。Th1/Th2平衡失調與COPD患者有著密切關系，研究發現穩定期COPD患者主要表現為Th1淋巴細胞功能亢進，而急性期主要表現為Th2淋巴細胞占優勢，Th1/Th2平衡向Th2漂移；當COPD患者感染加重時Th1和Th2均升高，其感染主要由細菌感染引起，而Th2主要參與調節體液免疫，故Th2升高更加明顯，從而引起Th1/Th2下降[3-4]。IFN-γ為Th1細胞分泌的一種特征性小分子多肽，能刺激巨噬細胞以及激活中性粒細胞，釋放炎癥因子及蛋白；研究發現IFN-γ水平與COPD發生發展有著密切關系，COPD患者急性加重期IFN-γ水平明顯高于緩解期患者，而緩解期患者IFN-γ水平明顯低于健康對照組[12-14]。IL-4是Th2細胞分泌的一種細胞因子，通過抑制Th1細胞的能力，從而抑制細胞免疫，促進體液免疫；另外IL-4還能誘導黏液糖蛋白的合成，促進杯狀細胞增生和氣道黏液分泌，增加血管通透性，促進平滑肌細胞增生，成纖維細胞的趨化和激活，導致氣道炎癥與氣道的重構[15]。研究發現IL-4水平與COPD發生發展有著密切關系，急性加重期患者IL-4水平明顯高于穩定期患者[16]。因此IFN-γ/IL-4比值可以較好地反映Th1/Th2失衡狀態。Fitzpatrick等研究發現通過調節Th1與Th2兩者之間的失衡狀態可以治療AECOPD[17]。本研究顯示治療后兩組患者IL-4、IFN-γ水平較治療前均明顯下降，且觀察組較對照組下降更明顯，提示治療后炎癥反應已明顯改善；兩組患者IFN-γ/IL-4比值較治療前明顯升高，且觀察組較治療組升高更明顯，提示Th1/Th2失衡狀態得到有效糾正。

綜上所述，與單純西醫常規治療相比，聯合清熱化痰祛瘀方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）患者，在改善臨床癥狀體征、提高中醫證候療效方面更有優勢；可能的機制為該方法能有效改善Th1/Th2失衡。本研究限于病例數偏少，且缺乏多中心臨床研究資料的支持，尚需進一步研究與探討。