補中固本益胃方聯(lián)合化療治療中晚期胃癌術后臨床研究※

王丹丹 張 科

(河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院普外科，河北 唐山 063000)

胃癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高、惡性程度高，手術是其首選的治療方法，臨床預后主要取決于手術時患者的臨床病理分期，因此早期診斷及治療對于胃癌預后具有重要意義[1]。但由于胃癌起病隱匿，早期缺乏特異性癥狀，有研究顯示我國早期胃癌手術率不足10%，多數(shù)患者確診時多已處于中晚期，單純手術治療效果不佳[2]。近年來，化療技術的發(fā)展和應用極大地提高了惡性腫瘤的治療效果，但化療副作用大,且腫瘤細胞可產(chǎn)生耐藥性，極大地影響了化療的效果[3]。2015-01—2017-06，我們采用補中固本益胃方聯(lián)合化療治療中晚期胃癌術后患者50例，并與單純化療治療50例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部100例均為我院普外科胃癌術后住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男29例，女21例；年齡39～67歲，平均(54.22±11.34)歲；術式：全胃切除術30例，遠端胃切除術20例；腫瘤部位：賁門20例，胃底6例，胃體8例，胃竇11例，幽門5例；TNM分期[4]：Ⅱb期6例，Ⅲa期20例，Ⅲb期21例，Ⅳ期3例。對照組50例，男28例，女22例；年齡36～65歲，平均(53.68±9.34)歲；術式：全胃切除術32例，遠端胃切除術18例；腫瘤部位：賁門21例，胃底7例，胃體6例，胃竇12例，幽門4例；TNM分期：Ⅱb期8例，Ⅲa期19例，Ⅲb期21例，Ⅳ期2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》[4]中胃癌的診斷標準，且術后均經(jīng)病理學檢查確診。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準；首次患病，Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)[5]>60分，預估生存期≥3個月；無化療禁忌；患者及家屬知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 繼發(fā)性胃癌或合并有腸癌、肺癌等其他惡性腫瘤者；術前曾接受其他輔助化療、放療及介入治療者；合并有心、肝、腎等器官功能障礙者；免疫功能低下，治療中需聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予以術后常規(guī)化療。按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦的FOLFOX方案進行化療[6]。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337)85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注2 h，第1 d；注射用亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32022391)200 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注2 h，第1～2 d；注射用氟尿嘧啶(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20050331)400 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注不少于6～8 h，第1～2 d。每3周重復1次，至少持續(xù)化療4個周期。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎上聯(lián)合補中固本益胃方治療。藥物組成：炒白術9 g，人參3 g，黃芪9 g，茯苓6 g，陳皮3 g，川芎6 g，當歸6 g，浙貝母6 g，香附6 g，炒白芍6 g，柴胡3 g，砂仁3 g，桔梗3 g，木香3 g，甘草3 g，生姜3片，大棗2枚。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療4個月后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標及方法 觀察2組治療后臨床癥狀、體征改善情況并評價療效。比較2組治療后機體功能狀態(tài)改善情況，根據(jù)KPS評分變化情況評價，較治療前提高>10分為改善，提高或下降在10分之間為穩(wěn)定，下降>10分為惡化。比較2組治療前后免疫功能變化情況，以T淋巴細胞亞群作為評價指標，包括CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，采用美國貝克曼庫爾特公司的EPICS XL流式細胞儀進行檢測。比較2組治療前后糖類抗原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)及骨膜蛋白(Periostin)水平變化情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，相關試劑盒由江蘇寶萊生物科技有限公司提供。比較2組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應及白細胞計數(shù)減少，并參照世界衛(wèi)生組織(WHO)的不良反應分級標準[7]，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。2組治療結束后均隨訪12個月，比較隨訪6、12個月時患者生存率情況。

1.5 療效標準 參照WHO腫瘤療效評價標準進行評價[7]。完全緩解(CR):癥狀、體征消失，腫瘤負荷減少≥70%，至少持續(xù)4周;部分緩解(PR):癥狀、體征有所改善，腫瘤負荷減少≥50%，<70%，保持4周以上;穩(wěn)定(SD):癥狀、體征無明顯改變，腫瘤負荷減少<50%或增大<25%;進展(PD):癥狀、體征加重，腫瘤負荷增大≥25%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。以CR+PR計算總有效。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療后機體功能狀態(tài)改善情況比較 見表2。

表2 2組治療后機體功能狀態(tài)改善情況比較 例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表2可見，2組治療后機體功能狀態(tài)改善率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組改善率高于對照組。

2.3 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平變化情況比較 見表3。

治療組(n=50)治療前治療后對照組(n=50)治療前治療后CD3+0.56±0.080.59±0.05?△0.54±0.090.48±0.06?CD4+0.33±0.050.36±0.04?△0.33±0.050.32±0.05?CD8+0.22±0.050.21±0.030.24±0.040.20±0.05CD4+/CD8+1.52±0.621.69±0.38?△1.47±0.481.33±3.16?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組均明顯升高，對照組均明顯下降。治療組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組各指標水平均高于對照組。

2.4 2組治療前后CA19-9、CEA及Periostin水平變化比較 見表4。

治療組(n=50)治療前治療后對照組(n=50)治療前治療后CA19-9(U/mL)127.07±25.9167.85±26.06?△132.87±28.65109.61±33.02?CEA(μg/L)63.68±17.2826.26±10.32?△65.18±20.4643.46±11.80?Periostin(μg/L)55.32±4.5730.51±6.74?△52.65±7.2141.33±7.96?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后CA19-9、CEA及Periostin水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后CA19-9、CEA及Periostin水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組CA19-9、CEA及Periostin水平均低于對照組。

2.5 2組治療期間不良反應發(fā)生情況比較 見表5。

表5 2組治療期間不良反應發(fā)生情況比較 例

表5數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗，2組治療期間骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應及白細胞計數(shù)減少發(fā)生情況比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

2.6 2組隨訪6、12個月生存率比較 見表6。

表6 2組隨訪6、12個月生存率比較 例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表6可見，2組隨訪6個月時生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但2組隨訪12個月時生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組生存率高于對照組。

3 討 論

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，致死率極高，據(jù)WHO相關統(tǒng)計，中晚期胃癌患者的5年生存率不足20%[8]。胃癌的發(fā)病機制較為復雜，目前還尚未完全闡明，多數(shù)研究認為與飲食、胃部良性疾病、幽門螺桿菌感染、遺傳、免疫、心理及環(huán)境等因素有關[9-10]。外科手術治療可顯著提高早期胃癌患者的生存率，但大部分患者明確診斷時已多屬于中晚期，喪失了最佳治療時期，因此要想提高患者術后生存率，除了早診斷、早治療外，加強術后綜合治療也十分重要。輔助化療是胃癌術后首選治療方法，可殺滅術后微病灶和脫落的癌細胞，預防術后腫瘤細胞轉移或復發(fā)，還可減少腫瘤負荷，緩解由腫瘤細胞直接誘導的免疫抑制，有利于患者免疫功能的恢復，對改善患者生活質(zhì)量具有重要意義[11]。機體的免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預后密切相關，化療藥物并不能全部殺滅腫瘤細胞，徹底清除殘余的腫瘤細胞必須借助機體內(nèi)在的抗腫瘤免疫能力，而化療對免疫系統(tǒng)的影響具有雙重性，早期會導致一定程度的免疫抑制，隨著化療周期的增加可逐漸恢復[12]。此外，化療藥物大多具有細胞毒性，在抑制腫瘤細胞生長的同時,也會殺傷正常細胞，導致的骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應及白細胞計數(shù)減少等不良反應，也使患者免疫功能下降。KPS評分是對患者機體功能狀態(tài)的評估，得分越高說明健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用影響[13]。T淋巴細胞是機體內(nèi)重要的免疫效應細胞，由不同亞群組成，其中CD3+是成熟T淋巴細胞的表面標志，僅存在于T淋巴細胞表面；CD4+是輔助性T淋巴細胞表面標志，其主要功能是增強吞噬細胞介導的抗感染作用和增強B淋巴細胞介導的體液免疫應答；CD8+是細胞毒性T淋巴細胞表面標志，其主要功能是特異性直接殺傷靶細胞[14]。機體維持正常的免疫功能狀態(tài)有賴于T淋巴細胞亞群比例的穩(wěn)定，尤其是CD4+/CD8+比值的相對穩(wěn)定，其比值降低是機體免疫功能下降的重要標志[14]。

腫瘤標記物是指由腫瘤細胞產(chǎn)生或釋放的一類物質(zhì)，其水平的變化對腫瘤的早期診斷及評估預后具有重要臨床意義。CA19-9又稱胃腸癌相關抗原，是一種高分子量黏蛋白上的糖類位點，與腺癌高度相關，主要表達于胰腺癌、膽囊癌、結腸癌、胃癌等，其對消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷優(yōu)于其他腫瘤標志物[15]。CEA是一種糖蛋白，在成人胰腺、腸道、卵巢等有少量表達，是目前消化道惡性腫瘤、乳腺癌等多種腫瘤診斷和預后評估常用的腫瘤標志物，是非特異性腫瘤標志物，常與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測[16]。Periostin是一種具有多種功能的分泌細胞黏附蛋白，已知其在骨、心血管、腎臟、損傷的肌肉、呼吸系統(tǒng)中均有重要作用[17-18]。近年來研究證實，Periostin也在多種腫瘤中表達上調(diào)，可促進腫瘤細胞形成，增強其存活、遷移、侵襲、轉移能力，與腫瘤的惡性程度、轉移及預后密切相關[19]。Periostin蛋白在胃癌組織中表達的陽性率明顯高于正常胃黏膜組織，表達量是胃良性病變組織細胞的2.5～4倍，且一定程度上與病情呈正比，TNM分期越高Periostin表達水平就越高，是胃癌患者術后預后不良的獨立影響因素，對預測胃癌發(fā)生、病變程度具有重要參考價值[20-21]。此外，腫瘤細胞耐藥性是化療失敗的主要原因之一，而Periostin可通過抑制線粒體依賴性凋亡途徑、激活絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)通路抑制p53表達等機制降低胃癌患者對化療藥物的敏感性[22-23]。

胃癌屬中醫(yī)學胃反、積聚、伏梁、胃脘痛等范疇，為本虛標實之證。李東垣《脾胃論》云：“百病皆由脾胃衰而生。”“若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也”。《靈樞·四時氣》亦曰：“飲食不下，膈塞不通，邪在胃脘。”飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，或情志不遂，肝氣郁滯，或久患胃病，他病遷延，傷及脾胃，脾胃運化失職，導致水濕停滯，痰濕內(nèi)生，氣滯痰凝，血行瘀滯，加之外來毒邪侵襲，痰、瘀、毒相互膠結于胃脘部，日積月累成塊，發(fā)為胃癌。李中梓《醫(yī)宗必讀·積聚》言:“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”故脾胃虛弱，氣血不足為胃癌病機之根本。胃癌發(fā)展至晚期，胃氣衰敗，氣血陰陽俱虛，手術、化療可減瘤而去邪，但無法改善患者脾胃虛弱的狀態(tài)，且手術、化療均可傷陰耗氣，加重脾胃虧虛、氣血不足的癥狀。故我們對胃癌術后化療患者聯(lián)合補中固本益胃方治療，方中黃芪益氣補中；人參大補元氣，養(yǎng)血生津，治陰陽不足，補益氣血；白術、茯苓健脾滲濕；陳皮、浙貝母、桔梗理氣健脾，化痰散結；香附、柴胡、木香疏肝健脾，理氣止痛；白芍養(yǎng)血斂陰，平肝止痛；川芎、當歸活血化瘀，行氣止痛；砂仁化濕醒脾，行氣溫中；生姜開胃健脾，和胃止嘔；大棗補中益氣，養(yǎng)血安神；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾和胃、扶正固本、益氣活血、養(yǎng)血生津的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，補中益氣活血類中藥可明顯增強腫瘤模型小鼠自然殺傷細胞活性、腹腔巨噬細胞吞噬能力，對腫瘤細胞生長有明顯抑制作用[24]。

本研究結果顯示，治療組治療后總有效率及機體功能改善率均明顯高于對照組(P<0.05)，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)，CA19-9、CEA及Periostin水平均低于對照組(P<0.05)，骨髓抑制、肝腎功能異常、胃腸道反應及白細胞計數(shù)減少發(fā)生情況均少于對照組(P<0.05)，12個月生存率明顯高于對照組(P<0.05)。提示補中固本益胃方聯(lián)合化療治療中晚期胃癌術后患者臨床療效確切，可明顯改善患者機體功能狀態(tài)，提高免疫功能，改善機體內(nèi)環(huán)境，降低CEA、CA19-9及Periostin水平，減少藥物不良反應，提高遠期生存率，值得臨床借鑒參考。