脈通散外敷聯合利伐沙班治療惡性腫瘤患者下肢深靜脈血栓形成的臨床觀察※

曹 杰 夏冬琴 王 維 陳 紅

(重慶大學附屬腫瘤醫院中醫腫瘤科，重慶 400030)

下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是臨床常見的周圍血管疾病，指血液在下肢深靜脈血管內異常凝結，堵塞血管。目前，惡性腫瘤的發病率呈逐年上升趨勢，而惡性腫瘤常并發各種靜脈血栓，尤其以下肢多見。研究顯示，惡性腫瘤中并發靜脈血栓的患者約占4.0%～20.0%，尸檢報告約占50%[1]。同時，惡性腫瘤是下肢DVT的獨立危險因素之一[2]。惡性腫瘤患者并發下肢DVT時，預后較差[3]，重視下肢DVT的治療可改善其預后[4]。2018-07—2018-12，我們采用中藥脈通散外敷聯合利伐沙班治療惡性腫瘤下肢DVT患者38例，并與單純利伐沙班治療38例對照，觀察臨床療效及對患者凝血指標的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部76例均為重慶大學附屬腫瘤醫院中醫腫瘤科住院(60例)及門診(16例)的惡性腫瘤下肢DVT患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組38例，男19例，女19例；年齡40～75歲，平均(58.37±6.43)歲；平均體質量(62.43±6.57)kg；左下肢DVT 20例，右下肢DVT 18例；肺癌10例，婦科腫瘤8例，肝癌7例，乳腺癌6例，大腸癌4例，其他腫瘤3例。對照組38例，男20例，女18例；年齡40～75歲，平均(58.46±6.29)歲；平均體質量(62.25±6.48)kg；左下肢DVT 19例，右下肢DVT 19例；肺癌11例，婦科腫瘤7例，肝癌6例，乳腺癌5例，大腸癌5例，其他腫瘤4例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標準(2015年修訂稿)》[5]。癥狀體征：患肢有脹痛或劇痛,股三角區或小腿出現明顯壓痛;患肢皮膚呈黯紅色,溫度升高;淺靜脈怒張;Homans征陽性。結合病史及實驗室檢查、超聲影像學檢查即可確診。

1.2.2 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準，年齡40～75歲；②均為惡性腫瘤患者；③患者及家屬知情同意并簽署知情同意書；④預計生存期>3個月；⑤愿意配合完成相應治療和療效觀察項目。

1.2.3 排除標準 ①凝血功能障礙；②3個月內有活動性出血史；③近4周有抗凝藥物應用史；④精神系統疾病者；⑤對研究藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予利伐沙班片(Bayer Pharma AG，進口藥品注冊證號H20181081)10 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予脈通散外敷治療。藥物組成：芒硝100 g，冰片20 g，川牛膝60 g，生黃芪90 g，澤蘭60 g，蜈蚣6條。以上藥物研細末混合，過200目篩備用。加入醫用凡士林調成稠膏狀，用時取適量置于15 cm×15 cm醫用紗布上，涂抹直徑約10 cm，厚度0.3～0.5 cm。使用時先清潔患處皮膚(腫脹最明顯處)，然后上藥貼敷，紗布用醫用膠布固定。每日1次，貼敷時間6～8 h。

1.3.3 療程 2組療程均為4周。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療前后雙下肢大、小腿周徑差。采用量尺測量雙側大、小腿周徑，測量部位分別為髕骨上15 cm處和脛骨結節下10 cm，然后分別計算雙下肢大、小腿周徑差。②比較2組治療前后凝血指標，包括D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)變化情況，采用ACL-TOP全自動血凝分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測。③觀察2組治療過程中不良反應。

1.5 療效標準 治愈：下肢水腫消失，大腿比健側增粗不超過2 cm，小腿不超過1 cm，站立20～30 min、行走1 500 m后無明顯不良反應；顯效：下肢腫脹明顯減輕，大腿比健側增粗不超過3 cm，小腿不超過2 cm，站立15 min、行走1 000 m后出現腫脹疼痛；無效：治療后癥狀未見明顯改善或并發肺栓塞[6]。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后雙下肢大、小腿周徑差比較 見表2。

治療組(n=38)治療前治療后對照組(n=38)治療前治療后大腿周徑差4.53±1.081.25±0.31?△4.46±1.032.91±0.62?小腿周徑差3.27±0.530.49±0.07?△3.19±0.501.01±0.12?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療后2組雙下肢大、小腿周徑差均降低(P<0.05)，治療組治療后雙下肢大、小腿周徑差均小于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后凝血指標比較 見表3。

治療組(n=38)治療前治療后對照組(n=38)治療前治療后D-D(mg/L)3.34±0.411.67±0.39?△3.29±0.432.12±0.56?FIB(g/L)4.32±0.892.21±0.43?△4.27±0.863.35±0.67?PT(s)8.34±0.9512.87±1.46?△8.27±0.9210.51±1.17?APTT(s)18.79±2.8131.51±4.23?△18.70±2.7827.14±3.45?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，治療后2組D-D、FIB均降低(P<0.05)，PT、APTT均延長(P<0.05)；治療組治療后D-D、FIB均低于對照組(P<0.05)，PT、APTT均長于對照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應情況 2組在治療期間均未出現內臟大出血及皮膚淤點、淤斑等出血不良反應。治療組患者治療過程中偶有出現外敷部位皮膚瘙癢、潮紅、皮疹等輕度皮膚過敏反應，予以抗過敏等對癥處理后均得以緩解，未影響藥物的正常使用和治療。

3 討 論

下肢DVT是由于各種原因引起血液在靜脈血管內非正常的停聚、凝結，阻塞下肢靜脈血液回流，從而引起靜脈血管回流障礙的一種疾病[7]。下肢DVT患者發生原因包括血液處于高凝狀態，靜脈管壁存在損傷，體內血液流動的速度減慢，機體抗凝與纖溶活性降低[8]。惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞事件風險比非惡性腫瘤患者高4～7倍[9]。惡性腫瘤發生血栓的病理機制十分復雜，腫瘤可直接產生組織因子、癌癥促凝素、乙酰肝素酶等促凝物質，且癌細胞能激活正常細胞促凝血性質，可見腫瘤相關血栓的形成是由多個環節異常引起的[10]。下肢DVT的治療手段主要有手術、溶栓、抗凝、抗血小板聚集及中醫中藥等。手術治療主要用于急性期，雖療效確切，但費用較高，術后仍需繼續抗凝。溶栓治療療效一般，且出血風險大。抗凝是治療下肢DVT的重要方法，臨床應用最廣。惡性腫瘤下肢DVT患者需早期干預及治療，而抗凝治療可明顯獲益[11]。利伐沙班是一種具有高選擇性且能直接抑制Xa因子的新型口服抗凝藥物，與傳統的抗凝藥物相比，具有服用方便、不需要常規監測凝血指標水平的優勢，臨床療效確切且安全性更高[12]。中醫中藥雖然起效較慢，但副作用小、費用低廉，在改善下肢DVT患者疼痛、消除腫脹、改善肢體血供等方面有較好的療效。中醫外治法在防治下肢DVT方面具有治法多樣、安全可靠、療效明顯等特點,有著廣闊的發展前景[13]，尤其中藥外敷法是中醫外治下肢DVT的重要療法，其操作簡便易行,取得了較好的臨床療效[14-15]。

下肢DVT屬中醫學“脈痹”“惡脈”“股腫”“血瘤”等范疇。中醫學認為，“血瘀”與“痰濕”是腫瘤發生發展過程中的2個重要方面，是腫瘤產生的病理基礎。隨著腫瘤不斷侵蝕與耗損機體正氣，最終患者會出現正氣虧虛。“氣為血之帥”，氣不暢則血行緩慢，腫瘤患者常出現氣血運行不暢，導致瘀血阻滯脈道，脈絡塞而不通，不通則痛。絡道不通，使營血回流受阻，水津外溢，聚而成痰成濕，流注下肢，故出現下肢疼痛、腫脹等典型臨床表現。脈道血凝瘀阻是下肢DVT的核心病機。《圣濟總錄》也指出:“脈痹,血道壅澀,治脈痹,通行血脈。”治宜活血通瘀，消腫止痛。惡性腫瘤患者常因放化療等影響，導致惡心嘔吐等胃腸道反應，不適宜中藥內服治療。清·吳師機《理瀹駢文》中指出：“外治之理即內治之理,外治之藥亦即內治之藥。所異者,法耳。”脈通散外敷將藥物直接敷于患部皮膚，使藥物有效成分通過透皮吸收作用于病灶，提高病灶局部藥物濃度，起到通經活絡、活血化瘀等作用。方中芒硝性寒味苦而擅攻下，泄熱潤燥，軟堅消腫；冰片苦寒，清熱止痛，解毒消腫；川牛膝味甘性平，性專下行，疏利降泄，活血通經，利尿通淋；生黃芪利水消腫，化瘀生肌，補氣行血；澤蘭辛散苦泄而溫通，活血祛瘀，行水消腫；蜈蚣味辛性溫，擅于攻毒通絡，散結止痛。全方配伍嚴謹，祛邪與扶正同施，相輔相成，共奏消腫止痛、活血化瘀、行氣軟堅、清熱解毒之功效。現代藥理研究顯示，芒硝在外敷治療時以硫酸根離子形式存在，可形成高滲狀態，促進組織中的水分滲出到體外，從而減輕腫脹組織對血管的壓迫，降低靜脈回流阻力，改善局部血液循環，并能促進側支循環的開放建立，有利于血栓的溶解、吸收[16]；冰片可改善上皮細胞通透性，同時有一定的止痛及防腐作用[17]；川牛膝可增強紅細胞的變形能力，降低血漿黏度,改善機體微循環[18]，牛膝提取物可通過擴張血管、改善循環而促進體內炎性病變的吸收，從而發揮抗炎消腫的作用[19]；黃芪可降低血小板黏附能力，從而減少血栓形成，黃芪總提取物不僅能夠抑制體內血栓形成，還可在體外直接溶解血凝塊，從而發揮抗血栓作用[20]；澤蘭可通過抗血小板聚集,延長凝血時間而發揮抗凝作用[21]。

患肢腫脹是下肢DVT的典型癥狀之一，而雙下肢大、小腿周徑差是衡量患肢腫脹嚴重程度的重要指標。本研究結果表明，治療組治療后雙下肢大、小腿周徑差縮小方面及臨床療效均優于對照組(P<0.05)，顯示出中西醫結合治療可以提高療效，有取長補短的優勢。D-D為體內纖維蛋白被纖溶酶水解之后，產生的一種特異性降解產物，其在臨床中常作為繼發性纖溶的一個特異性較高的指標[22]。FIB主要參與機體凝血及止血過程，對體內血栓的形成有著重大影響[23]。若體內D-D和FIB升高，常提示機體處于一種高凝狀態，體內容易形成血栓。PT及APTT分別與機體外源性凝血系統和內源性凝血系統的狀態有關。當PT及APTT縮短，也往往提示機體處于高凝狀態[24]。本研究結果表明，2組治療后D-D和FIB水平均較治療前降低(P<0.05)，PT和APTT均較治療前延長(P<0.05)，且治療組改善均優于對照組(P<0.05)，說明脈通散外敷聯合利伐沙班能更有效地改善患者血液高凝狀態。同時，治療組患者除偶有外敷部位皮膚出現輕度皮膚過敏反應外，均未出現出血等不良反應，顯示出脈通散外敷和利伐沙班口服聯用有著較高的安全性。

綜上所述，脈通散外敷聯合利伐沙班治療惡性腫瘤下肢DVT，不僅能夠降低患肢的腫脹程度，同時可改善患者凝血功能指標，安全有效，療效優于單純口服利伐沙班。且中藥外敷操作簡便，經濟，安全，可提高西藥治療的療效，優勢互補。目前，脈通散外敷治療下肢DVT的作用機制尚不完全清楚，可能與其有效成分滲透進入皮下組織及靜脈血管，發揮改善微循環、降低血液黏度、改變血管通透性等作用有關，但具體機制仍需進一步研究。