肝腎寧治療乙型肝炎病毒相關性腎炎臨床觀察及對補體系統的影響※

邢曉靜

(河北省石家莊市中醫院腎病科，河北 石家莊 050031)

乙型肝炎病毒相關性腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是一種臨床上較為常見的由乙型肝炎病毒(HBV)直接或間接誘發，免疫反應介導的腎小球腎炎，臨床表現為急慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、單純性蛋白尿或(和)血尿，部分患者最終進展為終末期腎病，非典型膜性腎炎和膜增殖性腎小球腎炎是其常見的病理類型[1]。臨床治療HBV-GN以抗病毒為主，包括干擾素及核苷酸類似物，佐以糖皮質激素、免疫抑制劑等治療，但抗病毒藥物費用高，易復發，免疫抑制劑有誘發病毒復制、導致暴發性肝炎等風險。2013-06—2018-06，筆者在西醫常規治療基礎上應用肝腎寧治療HBV-GN 30例，并與西醫常規治療35例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《乙型肝炎病毒相關腎炎》[2]中HBV-GN的診斷標準：①血清HBV抗原陽性；②臨床診斷為腎病(炎)綜合征，并除外其他繼發性腎小球疾病；③腎小球中有1種或多種HBV抗原沉積，常見為乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)。②③為診斷HBV-GN的根本條件。血清HBV抗原陰性，但腎臟組織切片中HBV抗原陽性，病理類型又表現為非典型膜性腎炎或膜增殖性腎小球腎炎時，診斷也可成立。中醫診斷參照《原發性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[3]中水腫、腰痛的診斷標準，辨證為脾腎兩虛、濕瘀阻絡型。

1.1.2 納入標準 符合以上西醫及中醫診斷標準；以水腫、腰痛、黃疸等為主要臨床表現；腎穿刺明確診斷；近3個月未服用免疫抑制類藥物；年齡18～68歲；本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 急、慢性腎功能不全患者；合并肝硬化、肝衰竭及肝癌；合并除慢性乙型肝炎外各種感染和其他臟器疾病；妊娠期及哺乳期婦女；免疫缺陷患者；藥物過敏者。

1.2 一般資料 全部65例均為我院腎病科住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，男15例，女15例；年齡最大67歲，最小20歲，平均(47.2±12.3)歲；病程最長6年，最短1個月，平均(2.6±0.4)年；病理分型：非典型膜性腎炎22例，膜增殖性腎小球腎炎8例。對照組35例，男18例，女17例；年齡最大68歲，最小18歲，平均(46.8±12.7)歲；病程最長6年，最短2個月，平均(2.7±0.3)年；病理分型：非典型膜性腎炎27例，膜增殖性腎小球腎炎8例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物降壓，降蛋白，利尿消腫，降血脂，抗凝，抗病毒，保肝，激素等。抗病毒治療予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)0.5 g，每日1次口服。表現為腎病綜合征患者，待乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)恢復至正常值后加用醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)，起始量0.5 mg/(kg·d)，8周后每2周減去原劑量的10%至維持量，維持量5～10 mg/d。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用肝腎寧。藥物組成：茵陳20 g，大黃10 g，梔子15 g，柴胡10 g，當歸15 g，土茯苓15 g，茯苓15 g，白術10 g，山茱萸10 g，杜仲12 g。肝經濕熱加金錢草15 g、大青葉15 g、白花蛇舌草30 g；肝氣郁結加延胡索10 g、郁金15 g、枳殼10 g；濕熱壅盛加薏苡仁30 g、黃連10 g、茜草15 g；瘀血阻絡加桃仁10 g、紅花10 g、丹參15 g；脾腎虛甚加黃芪30 g、黨參15 g、芡實15 g。日1劑，由本院煎藥室煎制取汁150 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標及方法 觀察2組治療前后實驗室指標變化。①取患者全血，應用生化分析儀(AVS811型，美國貝克曼庫爾特公司)檢測肝功能，采用溴甲酚綠法檢測白蛋白(Alb)，雙縮脲法檢測總蛋白(TP)，試劑盒均購自美康生物科技股份有限公司；丙氨酸底物法檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，速率法檢測天冬氨酸氨基轉移酶(AST)，試劑盒均購自廊坊恒益生物技術有限公司。②取患者血清，應用生化分析儀(AVS811型，美國貝克曼庫爾特公司)，采用速率散射比濁法檢測補體(C)3、C4，試劑盒購自美康生物科技股份有限公司。③取患者血清，應用熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)儀(ABI7500型，湖南圣湘生物科技股份有限公司)，采用熒光PCR檢測HBV-DNA，試劑盒購自湖南圣湘生物科技股份有限公司。④取患者24 h尿液，應用全自動尿生化分析儀(Palio300-59型，德國KOBOLD公司)，采用鄰苯三酚紅法檢測24 h尿蛋白定量，試劑盒購自北京百奧泰康生物技術有限公司。

1.5 療效標準 臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，尿蛋白轉陰，血清肝功能、血脂基本正常；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，血清肝功能、血脂明顯好轉；有效：主要癥狀、體征明顯好轉，肝功能、血脂與治療前比較有改善；無效：主要癥狀、體征、實驗室檢查無明顯改善，甚或加重[3]。總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組一般情況 對照組35例，治療過程中血肌酐(Cr)>172 μmol/L脫落3例，ALT、AST較治療前升高3倍以上脫落2例，發生重癥肺炎脫落1例；治療組30例無脫落。

2.2 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后肝功能指標比較 見表2。

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=29)治療前治療后Alb(g/L)28.81±6.0736.80±5.38?△29.32±7.4633.52±5.46?TP(g/L)46.86±6.4955.32±5.52?△47.34±5.1251.79±6.29?ALT(U/L)76.58±27.8638.86±13.83?△77.16±26.5452.34±18.35?AST(U/L)81.62±30.2439.83±17.95?△85.23±31.4348.74±19.30?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后Alb、TP均較本組治療前升高(P<0.05)，ALT、AST均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后Alb、TP均高于對照組(P<0.05)，ALT、AST均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后C3、C4比較 見表3。

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=29)治療前治療后C30.43±0.161.16±0.34?△0.45±0.130.96±0.20?C40.07±0.060.22±0.05?△0.06±0.050.19±0.07?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后C3、C4均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后HBV-DNA比較 治療組30例，治療前HBV-DNA(4.6±4.3)×106U/mL，治療后HBV-DNA(0.004±0.002)×106U/mL；對照組29例，治療前HBV-DNA(4.5±4.3)×106U/mL，治療后HBV-DNA(0.008±0.002)×106U/mL。2組治療后HBV-DNA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組治療前后24 h尿蛋白定量比較 治療組30例，治療前24 h尿蛋白定量(4 840±2 160) mg，治療后24 h尿蛋白定量(1 960±1 260) mg；對照組29例，治療前24 h尿蛋白定量(4 750±2 280) mg，治療后24 h尿蛋白定量(2 560±1 150) mg。2組治療后24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討 論

1971年Combes團隊首次報道1例患者因輸血誘發肝炎，并繼發腎病綜合征，之后醫學界便開展了對HBV-GN的廣泛研究[4]。HBV-GN是指HBV感染機體后，直接或間接侵襲腎組織，或以免疫復合物的形式損傷腎單位，進而引起的腎小球腎炎。現代醫學研究認為，HBV-GN的發病機制可能與HBV直接感染腎臟、免疫復合物的介導、補體系統激活等密切相關。補體是一種由巨噬細胞和肝細胞分泌的具有酶活性的糖蛋白，分布于組織液、血清和細胞膜表面。肝臟是合成補體的主要器官，肝臟病變與補體含量改變一致。生理情況下，補體攻擊外來病原、清除免疫復合物；病理情況下，異常活化的補體會反作用于自身，導致炎性反應及組織損傷[5-6]。補體激活途徑包括經典激活途徑、植物凝集素途徑和旁路途徑，3條途徑共同作用于C3，可見C3是具有代表性的補體，故檢測其在血清的含量可在一定程度上反映補體系統的活化情況。HBV-GN屬于免疫性疾病，免疫復合物沉積在腎小球，機體的免疫功能處于紊亂狀態，而作為免疫系統重要組成部分的補體參加了多種腎臟疾病的發展過程[7-8]。為維持機體的防御功能和穩態，補體各個成分的一系列酶促反應按固定次序發生，自身免疫因子激活，進而促進了補體系統消耗。補體成分的消耗導致肝臟對HBV的清除能力明顯不足，從而持續性促進了HBV對肝、腎等臟器的損傷。C3、C4的缺失導致患者T淋巴細胞功能下降，可引起感染、腫瘤、免疫缺陷等疾病發展。自身免疫性因子的激活還能增加肝、腎間質細胞損傷，促進間質成分的代償性纖維化過程。有報道指出，C3、C4水平與HBV-DNA、24 h尿蛋白定量均呈負相關，可見補體系統的激活參與了HBV-GN發生發展過程，并與疾病嚴重程度相關，故C3、C4可作為HBV-GN的臨床療效評價指標[9-10]。本研究結果顯示，2組治療后C3、C4水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。可見血清C3、C4可直接反映機體補體系統功能狀態，推測肝腎寧可能通過干預補體系統，調節機體免疫功能，進而達到延緩或治療疾病目的。

HBV-GN屬中醫學脅痛、黃疸、水腫、腰痛、尿濁等范疇，病因主要為感染濕熱疫毒，情志郁結，飲食不潔，或先天稟賦不足，脾胃虧虛，日久肝腎陰虛，病變涉及肝、脾、腎。HBV-GN初期以標實為主，實邪以肝郁、疫毒、濕熱、瘀血為主。后期為正虛邪伏，正虛包括久病、失治誤治的脾腎兩虧[11-13]。治則為補脾益腎，疏肝解毒，化瘀利濕。首先清除濕熱濁毒，活血化瘀貫穿始終，尤當注重益氣扶正健脾治本[14-15]。本研究肝腎寧方中茯苓、白術健脾補腎，利水滲濕，補而不助邪，利而不傷正；山茱萸、杜仲滋補肝腎，益精氣，堅筋骨，以上4味共為君藥，共奏補脾益腎之功。茵陳解毒退黃，柴胡條達肝氣，疏肝解郁，當歸補血活血，血行則氣行，共為臣藥。梔子、大黃清熱，使濕熱毒邪從大便而去，土茯苓除濕解毒，共為佐藥，佐制君藥滋膩內生濕熱濁毒。全方標本兼顧，以補脾益腎、疏肝解毒、化瘀利濕為法，使濕熱郁毒有去路，且不傷正氣。現代藥理研究表明，茵陳、大黃、梔子有抗病毒作用，不僅保護肝臟，改善其纖維化，還可提高T淋巴細胞活性，參與機體免疫調節[16]。柴胡皂苷可增強肝臟解毒能力，柴胡多糖提高機體免疫功能[17]。茯苓、白術抗凝，改善肝、腎微循環，預防纖維化[18]。土茯苓改善血液循環，清除氧自由基和有害物質，緩解血管內皮損傷[19]。本研究結果顯示，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。

HBV-GN主要表現為肝腎損傷，可伴轉氨酶升高，HBV-DNA大量復制，腎損害主要為腎病綜合征，表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥等[15]。本研究結果表明，治療后2組HBV-DNA、ALT、AST均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)，2組Alb、TP均升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)，說明肝腎寧既能抑制HBV復制，又能達到保護肝功能的目的。治療組治療后24 h尿蛋白定量低于對照組(P<0.05)，說明肝腎寧能抑制尿蛋白漏出，達到提高血漿蛋白的目的。

另外，對照組予抗病毒及免疫抑制等治療后，出現轉氨酶升高2例，急性腎衰竭3例，重癥肺部感染1例，而治療組未出現明顯副作用，可見中藥辨證治療在增效減毒方面存在優勢。

綜上所述，在西醫常規治療基礎上加用肝腎寧治療HBV-GN臨床療效顯著，可改善肝功能，提高機體免疫，清除免疫復合物，減少激素及免疫抑制劑的副作用，延緩疾病進展。但由于本研究觀察例數少，觀察時間較短，其安全性、有效性仍待進一步大樣本、多中心的對照研究來檢驗。