首發精神分裂癥伴胰島素抵抗對認知功能的影響

李慧慧，王亞萍，陶琪，袁秀霞，苗雨，宋學勤

（鄭州大學第一附屬醫院精神醫學科，河南鄭州 450052）

精神分裂癥是最常見的重型精神疾病之一，嚴重影響了患者的社會功能及生活質量，尤其是精神分裂癥的陰性癥狀及認知功能損害［1］。胰島素抵抗（insu lin resistence，IR）是近幾年的研究熱點，越來越多的研究表明，IR在認知受損及神經退行性疾病的發病機制中發揮重要作用［2］。既往研究報道，首發未用藥精神分裂癥患者及一級親屬存在IR［3］。那么合并IR的首發未用藥精神分裂癥患者是否認知功能受損更為嚴重，目前尚無研究報道。本研究根據胰島素抵抗指數（HOMA－IR）將精神分裂癥分為胰島素抵抗組（IR）和無胰島素抵抗組（no－IR），探討首發未用藥精神分裂癥伴IR對認知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 入組對象選取2017年9月至2019年6月于鄭州大學第一附屬醫院精神科就診的131例首發未用藥精神分裂癥患者，同時納入本院醫護人員及來本院體檢的健康志愿者90例。對照組：男36例，女54例；年齡為18～29歲，平均（20 7±3 0）歲；小學文化程度1例，中學（初中、高中和中專）64例，大學（本科及大專）25例。觀察組：男59例，女72例；年齡為18～36歲，平均（20 9±6 1）歲；小學文化程度 3例，中學（初中、高中和中專）95例，大學（本科及大專）33例。兩組在年齡、性別、文化程度方面差異無統計學意義（均P＞0 05）。觀察組病程為（5 6±2 7）個月，PANSS陽性癥狀分為（22 4±5 8）分，PANSS陰性癥狀分為（21 5±6 8）分，PANSS一般病理分為（39 4±8 6）分，PANSS總分為（83 0±13 9）分。所有入組受試者均簽署知情同意書?；颊呷虢M標準：（1）符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（DSM－Ⅳ）精神分裂癥診斷標準；（2）年齡為18～45歲；（3）首次發病，未服用過任何抗精神病類藥物。排除標準：（1）有其他精神疾病、神經系統疾病、糖尿病或心腦血管等重大疾??；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）既往藥物治療史，酒精或其他精神活性物質濫用史。以90例糖耐量正常人群 HOMA－IR上 1／4位點值 1 44來判定 IR［4］，HOMA－IR≥1 44判定為IR組，HOMA－IR＜1 44判定為no－IR組。

1.2 臨床資料的收集所有入組對象于入組當天完成病史、體格檢查，精神癥狀和認知功能評定。精神癥狀和認知功能評估分別采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）和精神分裂癥認知功能成套測驗（matrics consensus cognitive battery，MCCB）完成。MCCB包括：（1）連線測驗（TMT）；（2）符號編碼；（3）霍普金斯詞語學習測驗（HVLT－R）；（4）韋氏記憶量表 －第三版 （WMS－Ⅲ SS）空間廣度；（5）神經心理評估成套測驗（NAB）迷宮；（6）視覺學習評估 －簡易視覺記憶測驗（BVMT－R）；（7）流暢測驗的 P分構成；（8）情緒管理（MSCEIT）；（9）持續操作 －相同配對（CPT－IP）（其中SOP包括TMT、符號編碼和范疇流暢）。量表由1名經過專業培訓的精神科醫生完成，認知測試結果通過認知統計軟件轉化為認知功能的七大領域分后進行統計學分析。

1.3 實驗室檢查受試者于入組的次日早上6：30～7：30收集空腹肘靜脈血5 mL。血液標本置于EDTA抗凝管中，4℃下 3 000 r·min－1離心10 min，分離上層血清，空腹血糖（fasting blood glouse，FBG）水平通過葡萄糖氧化酶法測定，血清膽固醇（total cholesterol，TCHO）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）通過酶色度法測定，電化學發光內分泌法經化學發光儀測定空腹胰島素（fasting ser um insulin，FINS）水平，采用穩態模式評估法（homeo stasis model assessment，HOMA）評估患者胰島素抵抗情況，HOMA－IR＝FBG（mmol· L－1）×FINS（mU·L－1）／22 5。

1.4 統計學分析采用SPSS 24 0統計軟件分析實驗數據，結果以（±s）表示。連續變量數值的分布采用K－S單樣本檢驗，兩組連續變量比較應用兩獨立樣本t檢驗，分類變量采用χ2檢驗。雙側P＜0 05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 代謝指標及認知功能觀察組FINS、HOMA－IR高于對照組，差異有統計學意義（均P＜0 001），兩組血清 FBG、TCHO、TG、HDL、LDL水平差異均無統計學意義（均P＞0 05）。在認知功能七大領域中，觀察組的得分較對照組下降（均P＜0 001）。見表1。

表1 兩組代謝指標及認知功能比較（±s）

表1 兩組代謝指標及認知功能比較（±s）

注：TCHO—總膽固醇；TG—甘油三脂；HDL—高密度脂蛋白；LDL—低密度脂蛋白；FPG—空腹血糖；FINS—空腹胰島素；HOMA－IR—胰島素抵抗指數；SOP—信息處理速度；CPT－IP—注意及警覺性；WMS－Ⅲ—工作記憶；HVLT—詞語學習；BVMT—視覺學習；NAB—推理和問題解決；MSCEIT—社會認知。

項目 觀察組（n＝131）對照組（n＝90）t P代謝指標TCHO／（mmol·L－1） 3.7±0.8 3.9±1.2 1.232 0.220 TG／（mmol·L－1） 0.9±0.4 0.8±0.4 1.389 0.167 HDL／（mmol·L－1） 1.4±0.3 1.5±0.6 1.240 0.217 LDL／（mmol·L－1） 2.2±0.7 2.0±0.7 1.620 0.107 FPG／（mmol·L－1） 4.4±0.5 4.3±0.4 1.099 0.416 FINS／（mU·L－1） 7.9±3.2 6.2±2.0 4.887＜0.001 HOMA－IR 1.6±0.7 1.2±0.4 5.014＜0.001認知功能七大領域分／分SOP 30.5±12.6 49.1±8.4 12.840＜0.001 CPT－IP 29.8±12.3 47.7±8.1 12.738＜0.001 VMS－Ⅲ 38.0±12.6 46.1±7.9 5.706＜0.001 HVLT 37.9±12.6 48.7±7.3 7.823＜0.001 BVMT 41.6±12.1 49.1±8.5 5.325＜0.001 NAB 36.8±9.5 45.2±8.8 6.414＜0.001 MSCEIT 34.1±15.4 49.6±10.5 7.955＜0.001

2.2 臨床癥狀及認知功能IR組和no－IR組患者的PANSS評分差異無統計學意義（均P＞0 05）。IR組信息處理速度，注意及警覺性，工作記憶，視覺學習差于no－IR組（均P＜0 05），兩組詞語學習，推理和問題解決，社會認知得分差異無統計學意義（均P＞0 05）。見表2。

表2 IR組與no－IR組癥狀及認知功能比較（±s，分）

表2 IR組與no－IR組癥狀及認知功能比較（±s，分）

注：SOP—信息處理速度；CPT－IP—注意及警覺性；WMS－Ⅲ—工作記憶；HVLT—詞語學習；BVMT—視覺學習；NAB—推理和問題解決；MSCEIT—社會認知。

項目 IR（n＝59）no－IR（n＝72）t P PANSS評分陽性癥狀 22.3±5.9 22.5±5.9 0.164 0.870陰性癥狀 22.2±7.0 20.9±6.7 0.992 0.323一般病理分 40.7±9.0 39.0±8.7 1.069 0.287 PANSS總分 84.3±14.5 82.4±14.7 0.742 0.457認知功能七大領域分SOP 26.6±13.2 33.64±11.3 3.272 0.001 CPT－IP 26.8±12.1 32.3±11.9 2.611 0.010 VMS－Ⅲ 34.7±14.3 40.6±10.4 2.646 0.009 HVLT 36.2±14.4 39.6±10.8 1.546 0.125 BVMT 39.1±13.1 43.56±10.9 2.127 0.035 NAB 35.1±9.6 38.2±9.4 1.844 0.067 MSCEIT 33.3±13.4 34.7±17.0 0.509 0.612

3 討論

精神分裂癥合并代謝綜合征的高發病率成為目前臨床關注的熱點。研究發現，精神分裂癥患者合并代謝綜合征的發病率為普通人群的2～4倍［5］，嚴重影響了患者的生活質量，最終使患者的預期壽命縮短10～15 a［6］。IR是代謝綜合征的潛在發病機理，是2型糖尿病的前兆，并且與血脂異常和炎癥狀態有關［7］。因此，探討IR與精神分裂癥的關系具有重要的臨床意義。

本研究結果顯示，首發未用藥精神分裂癥患者血清FINS及HOMA－IR顯著高于健康對照組。本研究結果與早期關于精神分裂癥與IR的結論相一致。1996年芬蘭一項出生隊列研究發現，約45%首發未用藥精神分裂癥患者存在 IR［8］。Steiner等［9］發現首發未用藥精神分裂癥患者胰島素／葡萄糖體內穩態受損，胰島素敏感性降低可能獨立于抗精神病藥物，由激素應激軸激活或肥胖引起。也有研究發現首發精神分裂癥患者在糖代謝、脂質或糖尿病患病率方面與健康對照組沒有差異［10］，與本研究結果不一致，可能與后者樣本來源不同，生活環境及習慣不同，樣本量較小有關。本研究選擇首發未用藥精神分裂癥患者入組，排除了藥源性高胰島素血癥，進一步佐證了精神分裂癥本身可能是代謝紊亂的高危人群。

多年來一直認為大腦是胰島素不敏感器官，最近研究發現胰島素在神經元存活、神經可塑性、記憶力以及認知功能中起著關鍵作用［11］。此外，研究發現外周IR會導致腦功能受損，表明代謝紊亂與腦功能退化以及認知功能障礙之間存在密切關系［12］。本研究結果顯示，首發未用藥精神分裂癥伴IR的情況下，認知受損更為嚴重，其中信息處理速度，注意及警覺性，工作記憶及視覺學習方面更為明顯，提示IR可能參與了精神分裂癥患者的認知功能受損。目前IR導致認知受損的機制尚不明確，可能與以下幾個方面有關。（1）Tau蛋白過度磷酸化：Tau蛋白在神經細胞內發揮著合成和穩定微管，維持神經正常功能的重要作用，IR抑制部分蛋白磷酸酶和蛋白激酶的活性，使Tau蛋白過度磷酸化，引起神經元變性［13］。（2）β淀粉樣蛋白（amyloidβ－protein，Aβ）沉積：Aβ具有明顯的神經毒性作用，可以誘導細胞凋亡和氧化應激，影響突觸可塑性。IR時，Aβ生成增多而降解受到抑制，使神經元產生退行性改變［14］。（3）炎癥反應：生理濃度 IL－1β、IL－6、TNF－α在學習記憶過程中具有重要作用，但過量表達卻能夠導致學習記憶功能損害［15］。IR可促使IL－1β、IL－6、TNF－α合成增加［16］，本課題組前期研究也發現首發精神分裂癥患者存在炎癥因子水平升高。

綜上，首發未用藥精神分裂癥患者存在IR，其進一步加重了患者認知功能障礙。早期識別并給予胰島素干預治療可能有助于患者認知功能改善。同時HOMA－IR可作為臨床中評估精神分裂癥認知功能受損嚴重程度的指標。