真實世界中藥降壓寶系列治療原發性高血壓降低靶器官損害的評價

崔偉鋒 潘玉穎 梁瑞峰 范軍銘 (河南省中醫藥研究院，河南 鄭州 450004)

我國高血壓治療多采用中西醫結合的治療方案〔1〕。在研究中藥臨床療效方案的選擇上，由于中醫藥干預的長期性及復雜性特點，一些短期的替代性指標很難體現真實療效，周期長的研究往往因依從性和經濟性的原因難以實現隨機〔2〕。在回顧性臨床療效研究中，要正確評價中醫藥的臨床療效，需平衡由非隨機所產生的混雜偏倚。采用傾向評分法可以平衡組間協變量的不均衡性〔3〕，減少混雜偏移，使非隨機對照試驗接近于隨機對照試驗。本研究采用回顧性隊列研究，采用傾向評分匹配法對河南省2000年1月至2010年12月1 000例中老年高血壓患者的臨床觀測數據進行匹配研究，對比分析中成藥降壓寶系列治療方案對中老年原發性高血壓患者靶器官損害的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 研究對象均為河南省中醫藥研究院附屬醫院就診患者，采用系統抽樣方法按年份分層隨機抽樣，每年500份，10年共5 000 份。然后繼續利用系統抽樣法隨機抽樣1 200例，滿足現場調查1 000例需要后，剩余抽出的病例不再進行現場調查。抽樣時采用SAS軟件編程進行，每次抽樣后均需保存抽樣程序和抽樣結果，并提供課題隨機抽樣方案。調查對象均符合以下標準：高血壓診斷和分級標準：采用2010年中國高血壓防治指南的高血壓診斷標準〔4〕。納入標準：①分級屬于高血壓1、2、3級者；②年齡40～75歲，性別不限；③高血壓病程在5年以上；④至少服用過1次降壓寶系列中藥(豫藥制字Z04010223，豫藥制字Z05010571)；⑤本人或家屬愿意接受電話調查或現場調查者。排除標準：①初診時已發生過腦出血、腦梗死、心肌梗死者、不穩定型心絞痛；②初診時確診為繼發性高血壓者；③伴有惡性腫瘤、嚴重腎衰竭、肝硬化、重度心力衰竭者；④妊娠期間者；⑤伴有重度抑郁及精神分裂癥等嚴重精神病患者。

1.2研究方法 (1)調查內容：問卷調查：① 一般項目包括年齡、性別、身高、體重、民族、婚姻狀況、職業等；②主訴，現病史、既往史、治療史、家族史。(2)心臟、頸動脈彩超：全部患者行頸部血管及心臟超聲檢查。(3)血液生化檢查：肝功能、腎功能、血脂、血糖相關指標。

1.3治療情況及分組方法 根據全國高血壓中醫治療中心制定的《高血壓中西醫結合診療方案》的原則選擇中成藥(制劑)降壓寶系列與辨證施治相結合的治療方法。肝火亢盛證給予降壓寶藍片(豫藥制字Z04010223，藥物成分：龍膽，黃芩，黃柏，知母，枝子，豬苓，澤瀉，防已，車前子，茯苓，生地黃，甘草等)、氣虛血瘀證、痰濁壅盛證給予降壓寶黃片(豫藥制字Z04010223，藥物成分：黃芪、何首烏，女貞子，香附，紅花，蒲黃，丹參，赤芍，半夏，白附子，鉤藤，全蝎等)、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證給予降壓寶綠片(豫藥制字Z05010571，藥物組成：何首烏，女貞子，龍骨，牡蠣，全蝎，鉤藤，酸棗仁，合歡皮，首烏藤，冬瓜皮，半夏，白附子等)。由河南省中醫藥研究院制劑室生產，2～3片/次， 2～3次/d，溫開水送服。西藥治療以《中國高血壓防治指南 2010》〔4〕為原則。

1.4統計學方法 數據采用EpiData3.02軟件進行雙錄入，采用SAS9.0軟件進行統計學分析。累積隨訪時間按照人月進行分析。靶器官損害采用精確法計算人年進行統計分析。以暴露水平(中醫累計治療時間)分組，服用中藥累計時間42個月為節點分為強暴露組和弱暴露組。以暴露程度(弱暴露=0，強暴露=1)為因變量，Logistic回歸模型計算高血壓患者的傾向評分指數，對匹配后的高血壓患者靶器官損害進行對比分析。

2 結 果

2.1基線均衡性分析 以服用中藥累計時間42個月為節點分為強暴露和弱暴露組作為因變量，以受試者初次就診的早發家族史、病程、血壓級別、高危年齡、西藥服藥依從性、血脂作為自變量構建Logistic模型，并使用946例病例數據擬合模型參數。以分配到強暴露組的概率值作為傾向評分值(PS值)，每個病例的PS值。采用SAS編程使用最優匹配法(PSM)按1∶1匹配。得到646例匹配后數據集(323∶323)。分別以假設檢驗評價匹配前后的樣本數據集的協變量分布均衡性，假設檢驗選用秩和檢驗和CMH法檢驗，假定檢驗水準α=0.05。匹配前血壓級別、服藥依從性有顯著的統計學差異(P<0.05)，匹配后血壓級別、服藥依從性均無統計學差異(P>0.05)，其余均衡性得到改善，見表1。

表1 傾向評分匹配前后假設檢驗法比較〔n(%)〕

2.2靶器官損害療效分析 以服用中藥累計時間42個月為節點分為強暴露組和弱暴露組，對服藥時間長短對靶器官損害(左心室肥厚、頸動脈斑塊、肌酐輕度升高)情況進行分析，考慮觀察時間分別采用Cox、傾向評分各種方法分析。結果顯示：弱暴露組易發生靶器官損害(HR=1.27，P=0.00)，傾向評分各種統計方法結果一致。靶器官損害中左心室肥厚、頸動脈斑塊有顯著的統計學差異(P<0.05)。見表2。傾向評分匹配法(P=0.052)，其他方法與Cox直接分析結果一致，見表3。服用中藥可以減少高血壓患者靶器官損害發生。

表2 中藥對高血壓患者靶器官損害的影響〔n(%)〕

表3 中藥對高血壓患者靶器官損害的影響(42個月為節點劃分暴露)

3 討 論

本研究首次應用適合中醫辨證論治遠期療效評價的真實世界研究模式CPOE〔5〕取得了對中藥治療高血壓靶器官損害循證證據。該模式建立解決了目前中醫辨證治療慢性病療效評價中存在的問題，并可增加真實世界研究中醫臨床研究循證證據的級別。傾向評分方法是將所有混雜因素或協變量綜合成一個變量。主要用來均衡處理組和對照組間的協變量分布，用于將非隨機研究中混雜因素變成接近隨機化均衡處理，從而達到減少偏移的目的〔6〕。目前，在隨機化無法實現的臨床研究中，用傾向評分法平衡組間的混雜因素，已成為現今生物統計學領域發展比較成熟的數據分析方法。

本研究結果顯示：混雜因素處理中，匹配前，影響因素中家族史、病程、血壓級別、高危年齡、血脂差異、服藥依從性在兩組患者中分布不均衡(P<0.05)。采用使用傾向評分配后家族史、血壓級別、高危年齡、血脂差異、服藥依從性在組間分布均衡，病程匹配后均衡新得到改善。靶器官損害評價，匹配前未發現組間的差別，匹配后顯示出差異，長期服用中藥降壓寶系統的高血壓病患者靶器官損害的發生率較服藥時間短的患者是降低的，尤其是在頸動脈斑塊和左心室肥厚發生率兩方面較為明顯。說明中藥降壓寶在協調治療高血壓方面有保護靶器官，減少靶器官損害的作用。中醫因為其復雜干預及其干預的長期性的特點很難實現隨機，傾向評分法可以有效地均衡混雜因素，發現臨床療效，為中醫藥臨床研究提供有效的新途徑。然而，臨床上對中醫藥治療高血壓減少靶器官損害的作用并未得到重視，相關研究不多。