銀杏葉片聯合阿托伐他汀治療腦梗死的療效

徐蕾 周昊 (徐州市第一人民醫院 藥劑科，江蘇 徐州 000；神經內科)

缺血性腦卒中是我國老年人群常見的腦血管疾病，患者會出現嚴重的神經功能損傷甚至導致死亡〔1〕。腦梗死主要的病理學機制是腦局部血液循環障礙，引起腦組織缺血、缺氧，誘導氧化應激及炎癥因子的表達，最終導致神經元的損傷〔2〕。阿托伐他汀具有調節血脂、抗炎、抗氧化和抗凋亡等功效〔3〕。銀杏葉片是一種銀杏葉提取物制劑，其主要成分含有銀杏內酯和黃酮類等物質，具有調節血脂、抗炎和抗氧化的作用〔4〕。本研究旨在探討銀杏葉片聯合阿托伐他汀治療腦梗死的臨床療效，并初步探討其可能的作用機制。

1 對象與方法

1.1研究對象和治療方法 選取2016年11月至2017年12月在徐州市第一人民醫院接收治療的腦梗死患者133例。入選標準：①頭部CT或磁共振成像(MRI)確診為腦梗死患者；②發病72 h內入院的患者；③近2個月未服用降脂藥物的患者。排除標準：①患有心、肝等臟器功能障礙的患者；②患有精神類疾病的患者；③不能按時用藥的患者。所有患者根據病情控制血壓、血糖等對癥常規治療和常規護理。經患者同意后，將患者隨機分為對照組和實驗組。對照組66例，男32例，女34例，平均年齡(62.5±5.5)歲；實驗組67例，男34例，女33例，平均年齡(61.6±6.1)歲。兩組性別、年齡無明顯差異(P>0.05)。對照組給予阿托伐他汀鈣20 mg/d，1次/d；實驗組給予阿托伐他汀鈣20 mg/d，1次/d和銀杏葉片10 mg/次，3次/d。兩組均治療30 d。

1.2療效判定 在治療前后采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評價患者的神經功能。將患者療效判定分為三等。顯著有效：治療后神經功能缺損評分減少46%～100%。一般有效：治療后神經功能缺損評分減少18%～45%。無效：治療后神經功能缺損評分減少<18%。

1.3檢測指標 在治療前后分別于上午空腹采集兩組靜脈血5 ml，送至醫院檢驗科，在低溫3 000 r/min離心5 min，取血清。采用全自動生化儀檢測患者治療前后三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平。通過超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)檢測試劑盒(購自中國南京建成生物工程研究所)檢測患者治療前后血清SOD和MDA水平。通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(購自中國聯科生物科技有限公司)檢測患者血清白細胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α及IL-6的水平。通過ELISA試劑盒(購自中國Bio TNT公司)檢測患者血清腦源性神經營養因子(BDNF)的水平。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 實驗組的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后神經功能缺損程度評分比較 兩組治療前神經功能缺損評分比較無明顯統計學差異(P<0.05)。治療后，兩組神經功能缺損評分均較治療前明顯降低(P<0.05)。且實驗組神經功能缺損評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后血脂水平比較 兩組治療前TG、TC、HDL-C、LDL-C比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組TG、TC、LDL-C水平明顯下降(均P<0.05)，實驗組HDL-C水平明顯升高(P<0.05)，且實驗組TG、TC、LDL-C水平明顯低于對照組，HDL-C水平明顯高于對照組(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 兩組治療前血清炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平無統計學差異(P>0.05)。治療后，對照組血清IL-1β、TNF-α水平明顯降低(均P<0.05)，實驗組血清IL-1β、TNF-α、IL-6的水平明顯降低(均P<0.05)。治療后，與對照組比較，實驗組在降低炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平上更加明顯(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療后療效比較〔n(%)〕

與對照組比較：1)P<0.05

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較 分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

組別 nTG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)IL-1β(ng/L)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)對照組 治療前662.31±0.646.24±1.320.95±0.373.44±0.3652.81±7.5556.37±9.3280.95±10.43 治療后661.82±0.741)5.78±1.011)0.92±0.523.12±0.581)40.12±6.441)45.78±8.011)78.92±8.62實驗組 治療前672.39±0.756.29±0.871.06±0.433.54±0.5355.39±10.4259.19±9.8777.91±13.73 治療后671.54±0.371)2)4.78±1.311)2)1.56±0.461)2)2.62±0.491)2)24.37±4.591)2)33.28±10.131)2)45.56±8.451)2)

2.5兩組治療前后氧化應激水平比較 兩組治療前血清MDA、SOD比較無明顯統計學差異(P>0.05)。治療后，對照組血清SOD水平無統計學差異(P>0.05)，MDA水平明顯降低(P<0.05)，實驗組血清MDA水平明顯降低，SOD水平明顯升高(P<0.05)。治療后，與對照組比較，實驗組血清SOD水平明顯升高，MDA水平明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后氧化應激水平比較

2.6兩組治療前后血清BDNF水平 治療前兩組對照組和實驗組血清BDNF水平無統計學差異〔(22.71±5.64)ng/ml vs (23.59±5.35)ng/ml,P>0.05〕。治療后，對照組血清BDNF水平〔(21.82±7.04)ng/ml〕無明顯變化，實驗組血清BDNF水平〔(35.84±5.97)ng/ml〕明顯升高(P<0.05)。

3 討 論

腦梗死的主要病理學機制是腦局部血液循環障礙，引起腦組織缺血缺氧，最終導致腦組織的損傷〔5〕。盡管腦梗死的發病機制尚不明確，但可以確定，脂質代謝異常、活性氧的升高及炎癥因子的過表達是引起患者神經損傷的重要因素之一。

腦梗死患者常伴有脂質代謝紊亂，其中主要表現為TG和LDL-C水平的升高，HDL-C水平的降低〔6〕。高TC和高TG會導致心腦血管內皮的損傷，誘發血栓的形成。同時LDL-C的升高還可以促進平滑肌的增生，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，此外，HDL-C的降低也會減少膽固醇從周圍組織的清除。他汀類藥物可以通過抑制膽固醇合成限速酶羥甲基二酰輔酶A還原酶的活性，抑制膽固醇的生成〔6〕。臨床研究證實由銀杏葉構成的銀杏葉片可有效降低高脂血癥患者TC和TG的水平〔7〕。動物實驗發現，銀杏葉片可顯著降低高脂血癥模型大鼠的TC、TG和LDL-C的水平、同時又可升高HDL-C的水平〔8〕。陳盼盼等〔9〕發現同單用他汀類藥物組相比較，銀杏葉制劑聯合他汀類藥物可更加顯著的降低高脂血癥患者的血脂水平。與本研究結果相似，本研究結果提示與單獨使用阿托伐他汀相比較，銀杏葉片聯合阿托伐他汀能更加有效地改善腦梗死患者的血脂紊亂。

氧化應激和炎癥是腦梗死發生發展過程中引起神經損傷最主要的病理學機制之一。在體內，SOD和MDA是主要的抗氧化酶和活性氧產物〔10〕。有研究報道他汀類藥物可有效升高SOD的活性，抑制MDA的水平〔11〕。銀杏葉提取物可通過上調血紅素加氧酶(HO)-1的表達抑制氧化應激的發生〔12〕。而關于銀杏葉聯合阿托伐他汀的臨床研究尚有待研究。本研究中發現單獨的阿托伐他汀顯著降低了患者MDA的水平，而對其SOD活性無顯著作用。同時，與阿托伐他汀治療組相比較，銀杏葉片聯合阿托伐他汀可更加有效地降低患者體內MDA，升高SOD的水平。

炎癥因子的過表達與腦梗死的發生發展及神經損傷密切相關。腦梗死患者血清炎癥因子IL-1β、TNF-α及IL-6的表達會明顯升高〔13〕。謝婧等〔14〕也發現阿托伐他汀能降低腦梗死患者血清IL-1β和TNF-α的水平。Kaur等〔15〕證實銀杏葉提取物可抑制星形膠質細胞的激活，抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α及IL-6的表達。與本的研究結果相似，葉片聯合阿托伐他汀能更加顯著的降低患者IL-1β、TNF-α以及IL-6的水平。本研究結果提示，與單獨使用阿托伐他汀相比較，銀杏葉片聯合阿托伐他汀具對腦梗死患者具有更好的抗氧化應激和抗炎效果，這可能是銀杏葉片聯合阿托伐他汀具有更好的抗腦梗死引起神經損傷的機制之一。

BDNF是神經營養因子家族中的一員，在神經發育、突觸可塑性及學習記憶中發揮著重要作用〔16〕。BDNF的表達依賴于Ca2+信號通路，受N-甲基-D-天冬氨酸受體的調節〔16〕。研究發現血清BDNF的水平與中樞神經系統中BDNF的含量呈正相關性〔17〕。腦梗死患者血清BDNF的濃度會出現明顯降低，而BDNF對腦梗死后的神經細胞具有保護作用，提高血清BDNF的水平可顯著改善腦缺血引起的神經損傷〔18〕。臨床研究也發現血清BDNF水平的降低可能是腦梗死發病的危險因素之一〔19〕。羅向東等〔20〕臨床研究發現銀杏葉片可有效上調血管性抑郁患者血清BDNF的水平。在波蘭的一項人群研究中，Sadowska-Kr?pa等〔21〕也發現攝入銀杏葉提取物可有效上調血清BDNF的水平。動物實驗中銀杏葉提取物可有效改善慢性腦低灌注大鼠的認知功能并上調了其海馬組織中BDNF的表達〔22〕。Belviranl等〔23〕同樣證實銀杏葉提取物可改善老年大鼠的學習記憶功能、抑制其神經系統氧化應激的水平并上調其BDNF的表達。本研究結果推測銀杏葉片聯合阿托伐他汀在改善腦梗死患者神經功能的作用可能與體內BDNF的水平升高密切相關。