柔肝通絡法對H型高血壓合并急性缺血性腦卒中的療效及機制

陳南耀 余丹 王永和

(1海口市第四人民醫院神經內科,海南 海口 571199;2海口市人民醫院神經內科;3海口市第四人民醫院中醫科)

急性缺血性腦卒中(AIS)為臨床上常見的腦血管疾病，約占腦卒中總數的70%〔1〕。AIS具有一定的臨床病死率及極高的致殘率，近年來我國發病率呈上升趨勢〔2，3〕。動脈粥樣硬化(AS)與頸AS致頸動脈狹窄為本病的主要致病基礎與誘因，因此AIS多合并有不同程度的高血壓〔4〕。高血壓合并同型半胱氨酸(Hcy)血癥的為H型高血壓，可占高血壓總數的75%左右〔5〕。Hcy為蛋氨酸的一種代謝物，其水平與人體炎性因子、心腦血管疾病的形成具有密切關系〔6〕。Hcy水平異常升高可誘發血管內皮功能障礙，促進血栓與AS斑塊形成，參與AS發生與進展的全過程，是AS形成與心腦血管系統疾病的重要危險因素。AIS使患者的腦組織發生缺血缺氧性改變，粒細胞、凝血酶活性升高，相關氧自由基過量釋放，誘發強烈炎性應激反應，加重了腦組織水腫，繼而發生神經細胞的損傷與凋亡。因此，減輕腦組織、神經功能的損傷，加強顱內血供，積極控制血壓水平、降低Hcy水平為本病治療的關鍵環節。隨著臨床上對于H型高血壓與AIS關系研究的不斷深入，相關藥物也逐漸增多，但其臨床療效仍有待于進一步提高。有研究認為，中醫中藥具有促進血液循環、提高神經干細胞修復能力、緩解脂質代謝紊亂、抑制炎性應激程度等明確功效。本研究在H型高血壓合并AIS的臨床中結合中醫柔肝通絡法進行治療，明確其療效及治療機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年6月海口市第四人民醫院及海口市人民醫院收治的高血壓合并AIS患者資料，從中選取21例常規治療的非H型高血壓合并AIS患者納入對照N組、選取21例常規聯合柔肝通絡法治療的非H型高血壓合并AIS患者納入觀察N組，另選取常規治療的H型高血壓合并AIS患者納入對照H組、選取21例常規聯合柔肝通絡法治療的H型高血壓合并AIS患者納入觀察H組。對照N組男11例，女10例；年齡為48～78歲，平均(65.69±8.73)歲；發病至就診時間為4～37 h，平均(19.38±3.96)h；糖尿病5例，高脂血癥6例。對照H組男12例，女9例；年齡為47～79歲，平均(65.87±8.84)歲；發病至就診時間為4～36 h，平均(19.37±3.92)h；糖尿病6例，高脂血癥7例。觀察N組男12例，女9例；年齡為47～80歲，平均(65.93±8.92)歲；發病至就診時間為3～38 h，平均(19.41±4.02)h；糖尿病4例，高脂血癥7例。觀察H組男11例，女10例；年齡為46～81歲，平均(66.03±9.12)歲；發病至就診時間為3～38 h，平均(19.44±4.06)h；糖尿病5例，高脂血癥6例。4組一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2病例選取標準 納入標準：①同時符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準與《中國高血壓防治指南》中原發性高血壓診斷標準的患者〔7,8〕。②觀察H組、對照H組患者血漿Hcy>10 μmol/L〔9〕。③就診、治療及相關化驗、醫學影像學等檢查資料完整的患者。④舌質暗紅有紫斑，舌下靜脈黑紫瘀曲，脈弦澀者。排除標準：①繼發性高血壓患者。②惡性腫瘤、自身免疫性疾病患者。③合并大動脈炎、嚴重心律失常、外周血管病變、心瓣膜病、急性心力衰竭、先天性心臟病、先天性腦血管異常的患者。④就診前1個月內有葉酸、維生素B12、貝特類高脂藥物應用史者。⑤就診時處于感染性疾病急性期、重大手術或創傷恢復期的患者。⑥合并結核、甲狀腺功能異常的患者。

1.3治療方法

1.3.1對照組治療方法 給予基礎治療包括：腦組織保護、營養神經、抗血小板異常聚集、降低顱壓、脫水等；對癥治療包括水電解質平衡、降血糖等。給予依達拉奉注射液(南京先聲東元制藥公司生產，國藥準字H20050280)30 mg/次，加入至0.9%氯化鈉溶液100 ml中，靜脈滴注，2次/d。阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093819)20 mg/次，1次/d。硝苯地平控釋片(上海現代制藥股份有限公司生產，國藥準字H20000079)30 mg/次，1次/d。對照H組患者同時給予馬來酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司生產，國藥準字H20103724，1片含：馬來酸依那普利10 mg、葉酸0.4 mg)1片/次，1次/d。均以3個月為1個療程。

1.3.2觀察組治療方法 生黃芪60 g，葛根、牛膝、云苓各30 g，赤芍、地龍各15 g，川芎、當歸各12 g，桂枝、桃仁、紅花、生甘草各10 g，水蛭6 g。隨癥加減：痰多且濃稠，舌苔白厚膩者加清半夏12 g、陳皮10 g；痰略黃者加鮮竹瀝水20 ml(單獨口服)、竹茹12 g；肢體不利者加全蟲6 g、蜈蚣2條；舌強語言蹇澀者加菖蒲、郁金、遠志各12 g；便秘者加枳殼12 g、生大黃8 g；食欲不振者加雞內金30 g、陳皮10 g；口渴舌干者加沙參、麥冬各15 g。由醫院中藥房以煎藥機統一制備為240 ml×2袋湯劑，分早晚溫服，吞咽困難者經胃管灌注；3個月為1個療程。

1.4觀察指標與方法

1.4.1觀察指標 對比各組患者治療1個療程時的臨床療效。觀察各組患者治療前、后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)水平，Hcy水平，神經功能，生存質量及血清炎性因子：腫瘤壞死因子(TNF)-α、人類軟骨糖蛋白(HCGP)-39、白細胞介素(IL)-1β、超敏C反應蛋白(hs-CRP)表達水平，斑塊穩定性指標：脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2、五聚素(PTX)3表達水平的變化情況。

1.4.2觀察標準 臨床療效標準參照采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔10〕。以NIHSS降低幅度≥90%，血壓水平達到正常水平為臨床治愈；以NIHSS降低幅度≥46%但低于90%，血壓水平達到正常水平為顯效；以NIHSS降低幅度≥18%但低于46%，血壓水平未達正常水平但較治療前下降為有效；以未達上述標準或較治療前加重為無效；總有效為排除無效病例后病例總數。Hcy、血清炎性因子、斑塊穩定性指標檢測，于治療前、治療后(治療3個月時)采集全部患者空腹狀態外周靜脈血樣6 ml，均分為2份，1份使全自動型生化分析儀檢測血漿Hcy水平；另1份使用離心機按3 000 r/min的速度離心后取得血清，按免疫酶聯吸附試驗檢測血清炎性因子與斑塊穩定性指標，操作步驟按試劑盒完成，試劑盒均購自上海酶聯生物科技公司。神經功能使用NIHSS評估。生存質量使用世界衛生組織(WHO)生活質量測定量表簡表(QOL-BREF)評估，滿分100分，得分越高表明患者生活質量越理想〔11〕。

1.4.3治療機制研究 將本組資料中H型高血壓患者作為H組，即對照H組與觀察H組總和；將其中的非型高血壓患者作為N組，即對照N組與觀察N組總和。觀察兩組患者治療前Hcy水平與患者血清炎性因子、斑塊穩定性指標及頸動脈內膜中層厚度(CIMT)，左心室結構指標：室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左心室質量(LVM)、左心室質量指數(LVMI)，心功能指標：左室舒張末期內徑(LVDd)、左室收縮末期內徑(LVDs)、射血分數(EF)、心主動脈流速(VP)二尖瓣舒張早期E波流速/舒張晚期A波流速(E/A)的相關性。各項指標均使用心臟彩色多普勒超聲檢查并測量；按校正公式Devereux計算LVM與LVMI，LVM=0.8×1.04×〔(IVST+LVDd+PWT)3-LVDd3〕+0.6，LVMI=LVM/體表面積。左心室肥厚標準：男性LVMI高于125 g/m2；女性高于120 g/m2。分析Hcy水平與CIMT、左心室結構指標、心功能指標、血清炎性因子、斑塊穩定性指標的相關性。

1.5統計學處理 使用SPSS20.0軟件進行秩和檢驗、χ2檢驗、t檢驗、單因素方差分析、LSD-L分析、Pearson分析。

2 結 果

2.1臨床療效 四組臨床療效具有統計學差異(Z=20.908，P=0.000)；觀察N組顯著優于觀察H組(Z=-2.689，P=0.007)、對照N組顯著優于對照H組(Z=-2.042，P=0.041)；觀察N組、觀察H組分別顯著優于對照組N組、對照H組(Z=-1.987、-2.829，P=0.047，0.005)，見表1。

表1 臨床療效評估對比〔n(%),n=21〕

2.2血壓、Hcy水平、NIHSS、QOL-BREF 四組治療前后組內對比SBP、DBP、Hcy、NIHSS、QOL-BREF差異均有統計學意義(P<0.05)；治療前四組Hcy水平差異有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩對比觀察N組與對照組N組、觀察H組與對照組H組差異均無統計學意義(P>0.05)；治療前四組SBP、DBP、NIHSS、QOL-BREF均無統計學差異(P>0.05)；治療后四組SBP、DBP、Hcy、NIHSS、QOL-BREF均有統計學差異(P<0.05)，進一步兩兩對比，觀察N組與對照N組、觀察H組與對照H組均有統計學差異(P<0.05)。見表2。

組別時間SBP(mmHg)DBP(mmHg)Hcy(μmol/L)NIHSS(分)QOL-BREF(分)觀察N組治療前144.56±16.7889.18±7.568.08±1.2114.22±3.7351.70±4.37治療后117.83±6.721)79.55±2.271)5.70±0.911)4.87±1.401)81.27±5.421)t/P值6.776/0.0005.588/0.0007.201/0.00010.753/0.00019.471/0.000觀察H組治療前145.76±16.5393.32±7.4117.29±5.1714.59±2.8051.46±5.84治療后123.94±8.672)84.25±2.832)8.13±1.332)7.59±1.182)75.23±3.472)t/P值5.357/0.0005.241/0.0007.869/0.00010.552/0.00016.047/0.000

組別時間SBP(mmHg)DBP(mmHg)Hcy(μmol/L)NIHSS(分)QOL-BREF(分)對照N組治療前144.43±15.3588.95±7.097.94±1.1814.22±3.5751.80±3.84治療后123.30±6.7682.86±2.446.8±0.887.18±1.7277.06±5.53t/P值5.773/0.0003.722/0.0003.542/0.0008.150/0.00017.197/0.000對照H組治療前145.46±18.8493.04±11.3317.21±4.4314.27±4.8851.65±7.33治療后129.67±11.6687.38±3.1510.01±2.3610.28±2.5571.56±5.96t/P值3.266/0.0022.207/0.0336.579/0.0003.319/0.0029.662/0.000F/P治療前值0.032/0.9921.639/0.18748.628/0.0000.046/0.9870.013/0.998F/P治療后值6.521/0.00130.507/0.00032.443/0.00032.320/0.00012.722/0.000

與對照N組比較：1)P<0.05；與對照H組比較：2)P<0.05;表3同

2.3血清炎性因子與斑塊穩定性指標 四組治療前后組內對比TNF-α、HCGP-39、IL-1β、hs-CRP、Lp-PLA2、PTX3差異均有統計學意義(P<0.05)；治療前四組上述各項指標差異有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩對比觀察N組與對照組N組、觀察H組與對照組H組差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后四組各項指標有統計學差異(P<0.05)，進一步兩兩對比，觀察N組與對照N組、觀察H組與對照H組均有統計學差異(P<0.05)，見表3。

2.4H型與非H型高血壓患者CIMT、左心室結構指標、心功能指標 治療前N組CIMT、左心室結構指標、心功能指標均顯著優于H組(P<0.001)。見表4。

2.5相關性分析 Hcy水平與左心室結構指標、心功能指標、血清炎性因子表達水平、斑塊穩定性指標均具有明確相關性(|r|≥0.3，P<0.05)，其中LVDs、EF、Vp與Hcy水平具有負相關性，其他指標與Hcy水平具有正相關性，見表5。

組別時間HCGP-39(μg/L)TNF-α(ng/L)hs-CRP(mg/L)IL-1β(μg/L)PTX3(μg/L)Lp-PLA2(μg/L)觀察N組治療前40.86±5.7111.1±1.627.10±0.907.49±0.902.11±0.2243.64±4.80治療后31.58±4.001)7.93±1.041)4.35±0.611)4.22±0.391)1.57±0.151)32.73±3.161)t/P值6.103/0.0007.545/0.00011.611/0.00015.305/0.0009.288/0.0008.705/0.000觀察H組治療前72.98±6.8723.89±3.115.94±1.6715.91±1.852.95±0.3760.07±4.67治療后37.22±5.012)9.98±0.912)6.74±0.632)6.06±0.642)2.04±0.462)36.64±4.652)t/P值19.264/0.00019.731/0.00023.660/0.00023.907/0.0007.067/0.00016.288/0.000對照N組治療前40.26±3.7211.01±1.067.06±1.017.43±0.752.1±0.2743.44±4.59治療后35.46±6.619.01±1.105.95±0.605.77±0.481.86±0.2835.97±4.41t/P值2.902/0.0066.003/0.0004.354/0.0008.531/0.0002.841/0.0075.384/0.000對照H組治療前72.57±9.5823.45±2.8615.9±1.9915.59±1.922.94±0.2859.32±6.32治療后42.35±4.2812.51±1.929.06±1.299.13±0.942.41±0.4745.09±5.39t/P值13.190/0.00014.538/0.00013.218/0.00013.843/0.0004.472/0.0007.852/0.000F/P治療前值156.615/0.000206.833/0.000256.193/0.000227.447/0.00058.569/0.00069.109/0.000F/P治療后值16.303/0.00047.259/0.000115.370/0.000211.955/0.00019.239/0.00029.126/0.000

組別Hcy(μmol/L)IVSd(mm)IVPW(mm)LVDd(mm)LVDs(mm)EF(%)N組8.01±1.198.94±1.278.78±1.0445.35±2.7735.33±3.7866.01±5.68H組17.25±4.7510.69±1.7810.79±1.3247.83±3.0530.76±3.0860.42±7.33t/P值12.226/0.0005.192/0.0007.783/0.0003.907/0.0006.076/0.0003.905/0.000組別Emv/AmvVp(cm/s)LVM(g)LVMI(g/m2)CIMT(μm)N組0.79±0.2342.71±6.58171.35±35.7103.10±16.24710.31±209.25H組0.93±0.2931.94±6.76214.75±53.1124.99±13.97819.31±238.65t/P值2.377/0.0207.397/0.0004.396/0.0006.624/0.0002.226/0.029

表5 Hcy水平與左心室結構指標、心功能指標、血清炎性因子表達水平、斑塊穩定性指標相關性(r值)

P均=0.000

3 討 論

高血壓合并高Hcy血癥可導致腦卒中發生風險上升12～17倍，高血壓與高Hcy相互發揮促進作用，使心腦血管相關疾病發生風險上升1.3倍左右〔12，13〕。有研究認為Hcy>10 μmol/L為腦卒中的獨立危險因素〔14〕。腦梗死屬于缺血性腦卒中，其發生與顱內、外血管的阻塞相關，頸動脈為大腦的主要供血動脈，在AS的作用下可逐步形成頸動脈內膜增厚、管腔嚴重狹窄甚至是完全閉塞，則可直接致AIS發生。CIMT的病理改變可客觀反映患者頸AS程度，目前臨床上將CIMT作為AS、AIS的預測、診斷與病情程度評估中。隨著AIS相關研究的逐步深入，目前化學炎性反應、免疫炎性反應、生物炎性反應等炎性反應在AS與AIS形成、演進過程中所發揮的重要促進作用已得到臨床廣泛認可與關注。HCGP-39、TNF-α、hs-CRP、IL-1β 均為炎性細胞因子，其表達水平與AS、AIS病情程度及預后水平具有明確相關性〔15〕。斑塊穩定性為AS危險性的重要指標，頸動脈斑塊發生脫落、破潰是導致AIS的主要誘因，因此明確斑塊的穩定性對于AS、AIS的治療與預后均具有重要的指導意義。

AIS一旦發生可導致患者諸多功能受限，造成患者預后生活質量大幅下降，甚至可能直接導致患者臨床死亡。因此，本病的治療以盡快恢復顱腦血供、緩解水腫、盡量減輕腦細胞與神經細胞損傷為主要目的。當H型高血壓患者發生AIS后其病情程度更為嚴重，治療難度更高。目前西醫、西藥在H型高血壓合并AIS的臨床治療中主要通過溶栓、營養神經、消腫、降血壓、降顱內壓等方法進行治療，但其藥物不良反應較多，且臨床療效有待于進一步提高。同時，單純西醫西藥治療的預后復發也是臨床上的一項難點。中醫中藥在本病的治療方面具有豐富經驗，但其起效速度較慢，因此在現代西醫西藥治療的同時聯合中醫中藥治療，為本病的治療提供了新思路。

中醫理論認為本病屬于“中風”范疇，其發生主要與肺陽上亢、氣滯血瘀、風邪入體、痰濕雍盛有關〔16〕。因此其治療應以柔肝健脾、益氣化瘀、祛風通絡為主要原則。中醫柔肝通絡法符合本病的治療原則，本院以此為基礎結合辨證施治理論擬定柔肝通絡湯治療本病，方中生黃芪甘溫補氣，利水消腫，托瘡生肌，對一切氣虛引起的疾患均有很好的治療作用；現代藥理研究黃芪有很好的降壓、降糖、提高免疫力作用。葛根性涼、味辛、甘，歸肺、胃經，有解肌、透疹、升陽、發表、生津功效；現代藥理作用為降壓、抗炎、解熱、降糖，另外葛根還可抑制血小板聚集、血栓形成，具有擴張血管、強心作用。牛膝性平，味酸苦，歸肝、腎經，有活血祛瘀，強筋骨、補肝腎、引血下行、利水通淋功效；現代藥理研究牛膝具有調節免疫功能和降壓、抗炎、鎮痛、改善血液黏度作用。赤芍性微寒、味苦，歸肝經，具有活血化瘀、清熱涼血、止痛功效，主治血熱出血、瘀血阻痹病癥；現代藥理研究赤芍可增強人體免疫力并有抗病原微生物、鎮靜、減少血小板聚集、改善心肺功能作用。川芎性溫、味辛，歸心包、肝、膽經，為血中之氣藥，能夠活血行氣，止痛祛風；可治瘀血、風濕頭痛、胸痹疼痛。當歸補血活血、潤腸通便。地龍咸寒、可疏通經絡、止咳平喘、利尿消腫、活血化瘀、改善微循環。桂枝性溫、味辛、甘，歸心、肺、膀胱經，可調和營衛、溫經通陽，主治胸痹、心悸、癥瘕、水腫等病癥。云苓淡滲利濕、健脾寧神。水蛭性平、味咸、苦，歸肝經，有破血逐瘀功效；現代藥理研究水蛭有抗凝血、抗血栓形成與降低血壓、降低血脂作用，臨床多用于消徵瘕、溶血栓等治療。桃仁、紅花補血活血、潤腸通便。生甘草清熱解毒、利咽止咳、調和諸藥。

本研究結果表明對于非H型高血壓合并AIS患者與H型高血壓合并AIS患者通過應用柔肝通絡湯均可取得更為理想的臨床療效；H型高血壓合并AIS患者的治療難度更高。H型高血壓合并AIS患者的炎性反應程度更高、斑塊穩定性更差；H型高血壓合并AIS患者的各項炎性因子水平、斑塊穩定性指標水平改善難度更高；聯合應用柔肝通絡法能夠進一步抑制患者的炎性反應水平并提高斑塊穩定性，從而為提高臨床療效、預后生活質量及預防復發提供了保障。合并Hcy升高對于降血壓、提高患者預后生活質量及改善神經功能均產生了不良影響，加大了治療難度，但聯合應用柔肝通絡湯治療后能夠進一步降低患者血壓水平，更為良好的改善患者神經功能與生活質量。隨著Hcy水平的異常升高，患者的CIMT逐漸增厚AIS的發生風險隨之上升；患者炎性反應程度加劇、斑塊不穩定風險增大；患者的心功能與左室結構改變的程度亦隨之加劇。因此，認為柔肝通絡法通過進一步降低Hcy水平發揮了更為理想的抑制炎性反應程度、穩定斑塊的功效，從而為全面提高臨床療效，改善神經功能與預后生活質量提供了關鍵性基礎。

綜上所述，在急性缺血性腦卒中合并H型高血壓與合并非H型高血壓患者相比，患者炎性應激程度更為嚴重、斑塊穩定性更差，臨床治療的難度也更大。在常規治療的基礎上應用柔肝通絡法能夠有效提高臨床療效，進一步改善患者的神經功能與預后生活質，減輕炎性反應程度，提高斑塊穩定性。其機制應與進一步降低Hcy水平，解除或降低高Hcy危險因素，從而減輕炎性反應程度，提高斑塊穩定性，通過減輕患者左室結構改變、CIMT增厚及心功能減低等病變程度改善患者血液循環與大腦血供相關。