他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療IgA腎病的療效及IL-17、IL-23水平變化分析

李贊 王豐平

IgA腎病是常見的原發性腎小球腎炎，主要臨床表現為血尿，以免疫球蛋白在腎小球系膜區及腎小球毛細血管袢沉積為特征，發病群體以青壯年為主[1]。近年來，IgA腎病在我國的發病率逐漸增高，如不及時進行有效治療，伴隨病情惡化會發展為腎衰竭[2]。IgA 腎病臨床癥狀表現多樣，病理機制復雜，目前尚缺乏統一治療措施。IgA腎病的臨床治療主要分為非特異性治療(控制血壓和ARB、ACEI降尿蛋白)和免疫抑制治療(糖皮質激素單用或聯合其他免疫抑制劑)[3,4]。本研究對我院收治的IgA腎病患者采用他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療，探討臨床療效及對血清IL-17、IL-23水平的影響，旨在指導IgA腎病的臨床治療。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年1月至2017年6月收治的162例IgA腎病患者，按治療方式不同分為聯合組(n=82)和常規組(n=80)。聯合組：男47例，女35例；年齡25～46歲，平均年齡(33.9±8.7)歲；平均病程(1.12±0.62)年；Lee分級：Ⅲ級43 例，Ⅳ級39 例。常規組：男46例，女34例；年齡23～46歲，平均年齡(33.5±8.5)歲；平均病程(1.09±0.61)年；Lee分級：Ⅲ級42 例，Ⅳ級38例。2組性別比、年齡、病程和Lee分級等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①根據病理表現并通過腎活檢確診為IgA腎病；② 24 h尿蛋白(24 hUP)>1.0 g；③肌酐(Scr)≤178 μmol/L；④Lee分級為Ⅲ～Ⅳ級；⑤患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①繼發性IgA腎病患者；②嚴重合并心腎疾病患者；③認知功能障礙患者；④近6個月內使用細胞毒藥物或其他免疫抑制劑患者 。

1.3 方法 2組均給予控制血壓、護腎、降低尿蛋白、防感染等常規治療，保持靜養休息，改善腎臟微循環。常規組采用小劑量糖皮質激素治療。潑尼松(廣東華南藥業集團有限公司)使用方法：初始劑量為1 mg·kg-1·d-1，口服，1次/d，最高60 mg/d,8周后每2周減量10%，減量至15 mg/d時持續治療2個月。然后再每2周減量10%，待劑量減至10 mg/d時持續治療，1年為1個療程。聯合組用他克莫司聯合小劑量糖皮質激素。他克莫司(杭州中美華東制藥有限公司)使用方法：初始劑量0.1 mg·kg-1·d-1，餐前1 h或餐后2 h 2次分服，持續服用6個月。待服藥7 d后檢查全血藥濃度，并保持每月檢查1次，期間血藥濃度保持在4～7 μg/L,按照血藥濃度調整藥劑量，最高0.15 mg·kg-1·d-1。治療期間根據患者病情監測結果調整藥劑量，若發生腎功能惡化，減少藥劑量30%，2周后若無好轉即停藥；若發生高血糖，使用降糖藥物或者減少藥劑量。潑尼松使用方法：初始劑量為30 mg/d，口服，1次/d，8周后每4周減量5 mg，待劑量減至10 mg/d時持續治療，以1年為1個療程。

1.4 療效評價 治療前、治療24周后采集2組患者空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心15min,-80℃保存，采用ELISA方法檢測CysC(胱抑素C)，采用雙縮脲法檢測24 hUP水平，通過全自動化分析儀測定Scr、BUN(血尿氮素)水平，比較治療前后2組腎功能指標差異。參照中華中醫藥學會腎病分化關于IgA腎病療效標準分級標準評價2組治療效果，分為顯效、有效和無效。(1)顯效：治療后尿蛋白轉陰，24 hUP<0.5 g，Scr恢復正常，白蛋白>35 g/L；有效：治療后0.5 g<24 hUP<3.0 g，且降幅>50%，Scr恢復正常，白蛋白>30 g/L；無效：治療后患者24 hUP、Scr和白蛋白等指標無改善甚至惡化。總有效為顯效和有效之和[5]。治療前、治療24周后采集2組患者空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心15 min,-80℃保存，采用ELISA方法檢測血清IL-17、IL-23和VEGF水平，比較治療前后2組血清IL-17、IL-23和VEGF水平差異。統計2組患者治療過程中發生感染、血壓升高、血糖升高、肝功異常等不良反應例數，比較2組不良反應率。

2 結果

2.1 2組腎功能指標比較 治療前2組24 hUP、CysC、Scr和BUN腎功能指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組上述腎功能指標均明顯降低，且聯合組指標水平顯著低于常規組(P<0.05)。見表1。

時間24 hUP(g/24 h)CysC(mg/L)Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)治療前 聯合組(n=82)2.11±0.680.92±0.15136.26±21.3410.18±1.68 常規組(n=80)2.09±0.670.91±0.14135.64±20.8310.15±1.59 t值0.1890.4380.1870.117 P值>0.05>0.05>0.05>0.05治療后 聯合組(n=82)0.82±0.390.64±0.1187.57±17.466.28±1.25 常規組(n=80)1.21±0.460.75±0.12102.81±19.588.13±1.39 t值4.6976.0845.2328.912 P值<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2 2組治療效果比較 聯合組治療有效率顯著高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組血清IL-17、IL-23和VEGF水平比較 治療前2組血清IL-17、IL-23和VEGF水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組上述血清水平均顯著下降，且聯合組顯著優于常規組(P<0.05)。見表3。

3 討論

目前，對IgA腎病的治療集中在免疫抑制劑和激素，以減少IgA在腎小球系膜區沉積發生炎性反應，保護腎臟功能，預防并發癥，從而減緩病情進展[6-8]。主要包括預防感染、注意休息、避免勞累，減少誘因；控制血壓血脂，減輕心血管損傷；改善腎功能，降低尿蛋白；定期復查，監測病情發展情況[9,10]。

表2 2組療效比較 例(%)

時間IL-17(pg/ml)IL-23(pg/ml)VEGF(ng/L)治療前 聯合組(n=82)11.68±2.1841.92±8.49148.63±27.36 常規組(n=80)11.53±2.0941.78±8.37147.51±26.87 t值0.4470.1060.263 P值>0.05>0.05>0.05治療后 聯合組(n=82)7.41±1.2436.13±5.7667.25±15.69 常規組(n=80)8.36±1.5138.53±6.2582.49±17.38 t值4.3812.5425.861 P值<0.05<0.05<0.05

2.4 2組不良反應比較 2組不良反應率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不良反應比較 例(%)

糖皮質激素是廣泛用于腎小球病治療的免疫抑制劑，具有抗炎、調整炎性細胞功能，對腎小球血管動力具有調節作用，可預防組織纖維化[11,12]。研究證實，糖皮質激素用于早期腎功能正常IgA腎病患者治療可降低尿蛋白水平[13]。他克莫司是一種新型強效免疫抑制劑，對T淋巴細胞具有全面抑制作用，可預防免疫反應、治療自身免疫性疾病和已發免疫反應[14]。他克莫司能抑制蛋白磷酸酶活性，減少IL-2 轉錄，從而對T細胞的活化進行抑制，同時通過抑制 IL-8、IL-10等，以達到抑制B細胞作用。研究證實他克莫司能直接作用于足細胞，與TRPC6在腎臟結合，可緩解足細胞損傷并降低尿蛋白水平[15]。

尿蛋白等腎功能指標是評估IgA腎病預后的重要指標。IgA 腎病進展與尿蛋白水平關系最為密切，降低尿蛋白可改善患者預后[16]。本研究結果顯示，治療前2組24hUP、CysC、Scr和BUN等腎功能指標無顯著差異，治療后2組上述腎功能指標均明顯降低，且聯合組指標水平顯著低于常規組，聯合組治療有效率明顯高于常規組，結果揭示他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療IgA腎病起效更快，能更好抑制腎小球血管硬化，降低尿蛋白水平，促進腎功能恢復，療效更好。

IL-17過度表達會產生多種感染性疾病和自身免疫性疾病，IL-17在黏膜感染中具有關鍵作用，而IgA腎病發病與黏膜感染相關，研究證實IL-17參與IgA腎病的發病及進展[17,18]。研究證實IL-23對Thl7細胞的分化和增殖具有促進作用，可進而提高IL-17的分泌。作為IL-23/IL-17通路中驅動因子，IL-23在自身免疫性疾病、免疫反應中的具有重要作用[19]。腎小球硬化會損傷腎小球內皮細胞，保持腎小球血管壁完整可更好改善患者預后。IgA腎病硬化過程中內皮細胞通透性增強，血管生成障礙，會使VEGF表達升高[20]。本研究中，治療前2組血清IL-17、IL-23和VEGF水平無顯著差異治療后2組上述血清水平均顯著下降，且聯合組顯著優于常規組，結果表明他克莫司聯合小劑量糖皮質激素能夠更有效調節機體免疫功能，改善機體環境，抑制感染和腎小球硬化，更好改善患者預后。

本研究中2組患者出現感染、血壓升高、血糖升高和肝功能異常等不良反應無顯著差異，且均經對癥處理后自行緩解，并未影響治療進程，結果證實，他克莫司聯合激素治療IgA腎病不會對血壓、血糖及肝功產生不良影響，安全可靠。

綜上所述，他克莫司聯合小劑量糖皮質激素治療IgA腎病能夠有效改善患者的臨床癥狀，促進腎功能

恢復，調節血清水平，減少炎性反應，療效顯著，同時安全可靠，具有臨床推廣價值。