SFRP5對GDM患者妊娠結局的預測價值研究

孫東華 閆芳 陳鳳玲 楊洪英 郭冬青

妊娠期糖尿病(GDM)是臨床常見的妊娠期疾病，是孕婦在妊娠期間首次出現的糖代謝異常[1]。世界各個國家有關GDM的發生率的報道為1%～14%，我國的報道為1%～5%，在妊娠合并糖尿病的孕婦中占比超過80%[2]。GDM會增加妊娠的不良結局發生率，同時也增加了產婦2型糖尿病的發生率，是一個必須重視的妊娠期疾病。有關GDM結局的預測目前臨床尚無可靠的指標，分泌型卷曲相關蛋白5(SFRP5)是一種新型的抗炎脂肪因子[3]，國內外的研究發現SFRP5是調節糖脂代謝的重要的抗炎脂肪因子，但是SFRP5對于GDM患者不同妊娠結局的預測價值尚無確切結論[4]。且SFRP5水平對GDM患者不同妊娠并發癥相關性研究筆者所見資料尚少。因此我們進行了本次研究，以期為后續的臨床工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2015年7月至2016年12月來我院妊娠分娩的GDM患者250例作為觀察組，年齡20～40歲，平均年齡(27.33±4.29)歲；均為初產婦，孕前體重指數(BMI)17～24 kg/m2，平均(21.21±1.26)kg/m2。隨機選擇同一時期至我院妊娠分娩的健康孕婦100例作為對照組，年齡20～40歲，平均年齡(26.38±5.03)歲；均為初產婦，孕前BMI 18～24 kg/m2，平均(20.97±2.21)kg/m2。2組孕婦年齡、孕次、孕前BMI等指標差異均無統計學意義(P>0.05)。本次研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》中的相關要求。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 觀察組納入標準：①年齡20～40歲；②孕前無糖尿病病史及糖尿病家族史；③無妊娠期高血壓等其他妊娠期合并癥；④孕前BMI≤24 kg/m2；⑤妊娠期間無皮質激素治療史；⑥單胎；⑦無免疫系統疾病；⑧在本院進行孕檢并分娩的患者；⑨患者及其家屬對本次研究知情同意。

1.2.2 排除標準：①合并心、肝、腎等臟器功能不全的患者；②合并腫瘤等疾病的患者；③病例資料不完全的患者；④不符合GDM診斷標準的患者；⑤均為初產婦。

1.2.3 GDM診斷標準：依據第9版《婦產科學》中GDM診斷標準，孕24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)，空腹血糖>5.1 mmol/L，餐后1 h血糖>10.0 mmol/L，餐后2 h血糖>8.1 mmol/L，若有1項指標符合上述要求，且妊娠前無糖尿病病史，則可診斷。

1.3 方法 所有孕婦在孕24～28周確診是否患有GDM后，行SFRP5、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)檢查。所有檢測于本院生化實驗室進行，由資深技師嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.1 FBG、2 hPBG、HbA1c測定：取孕婦空腹及餐后2 h肘正中靜脈血各5 ml至促凝管中迅速送檢，FBG、2 hPBG使用日立7600全自動生化分析儀進行檢測，HbA1c使用美國Bil-Rad Variant Ⅱ型糖化血清蛋白檢測儀采用陽離子交換微柱層析法進行測定。

1.3.2 SFRP5測定：取孕婦空腹靜脈血2 ml至另外促凝管，2 h以內以3 000 r/min離心10 min，取上清液存儲于-70℃冰箱內待檢測。試劑盒購自美國R&D公司，抗塔為純化的人SFRP5抗體，檢測范圍 2.8～100 pg/ml。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗法進行測定。

1.4 觀察指標 以孕婦28周后多次FBG，2 hPBG化驗結果的平均值為依據，將觀察組孕婦分為單純FBG升高和OGTT兩項及以上升高2組，比較觀察組和對照組、OGTT兩項及以上異常組和單純FBG升高組孕婦的FBG、2 hPBG、HbA1c、SFRP5水平和妊娠結局。使用Pearson相關性分析，觀察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相關性，觀察SFRP5和不良妊娠結局發生率的相關性。

2 結果

2.1 2組孕婦血糖相關指標比較 觀察組患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平均高于對照組，SFRP5水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)HbA1c(%)SFRP5(ng/ml)對照組(n=100)4.51±0.635.74±0.524.82±0.3714.53±1.16觀察組(n=250)6.72±0.849.36±1.886.73±1.229.11±0.74t值23.764 18.953 15.364 52.047 P值0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 單純FBG升高和OGTT兩項及以上升高孕婦血糖相關指標比較 單純FBG升高組患者2 hPBG、HbA1c水平低于OGTT兩項及以上升高組，SFRP5水平高于OGTT兩項及以上升高組，差異均有統計學意義(P<0.05)，2組患者FBG水平無明顯差異(P>0.05)。見表2。

組別FBG(mmol/L)2 hPBG(mmol/L)HbA1c(%)SFRP5(ng/ml)單純FBG升高組(n=163)6.68±0.935.61±0.425.44±1.189.64±0.87OGTT兩項及以上升高組(n=87)6.74±0.8810.77±1.967.01±1.368.92±0.81 t值0.495 32.303 9.495 6.382 P值0.621 0.000 0.000 0.000

2.3 2組孕婦妊娠并發癥及不良結局比較 對照組患者總計發生妊娠并發癥及不良結局11例(11.00%)，明顯低于觀察組72例(28.80%)，其中觀察組孕婦發生妊娠期高血壓疾病和羊水過多的比例高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組孕婦妊娠結局比較 例(%)

2.4 2組新生兒并發癥比較 觀察組總計發生新生兒并發癥83例(33.60%)，明顯高于對照組14例(14.00%)，其中觀察組巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征發生率高于對照組，且差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組新生兒并發癥比較 例(%)

2.5 單純FBG升高和OGTT兩項及以上升高2組孕婦妊娠并發癥及不良結局比較 單純FBG升高組患者總計發生妊娠并發癥及不良結局19例(11.66%)，明顯低于OGTT兩項及以上升高組53例(60.92%)，其中觀察組孕婦發生妊娠期高血壓疾病和羊水過多的比例高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組孕婦妊娠并發癥及不良結局比較 例(%)

2.6 單純FBG升高和OGTT兩項及以上升高2組新生兒并發癥比較 OGTT兩項及以上升高組總計發生新生兒并發癥59例(67.82%)，明顯高于單純FBG升高組25例(15.34%)，其中觀察組巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征發生率高于單純FBG升高組，且差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 單純FBG升高和OGTT兩項及以上升高兩組新生兒并發癥比較 例(%)

2.7 SFRP5和FBG、2hPBG、HbA1c的相關性分析 使用Pearson相關性分析觀察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相關性，結果發現SFRP5水平與HbA1c呈負相關(P<0.05)，與FBG、2hPBG無相關性(P>0.05)。見表7。

2.8 SFRP5和不良妊娠結局發生率的相關性分析 結果發現SFRP5水平和與胎兒窘迫，胎兒生長受限，

表7 SFRP5和FBG、2hPBG、HbA1c的相關性分析 例(%)

胎死宮內，產后出血無相關性(P>0.05)，與巨大兒，新生兒低血糖，妊娠期高血壓疾病，羊水過多，呼吸窘迫綜合征呈負相關(P<0.05)。見表8。

表8 SFRP5和不良妊娠結局發生率的相關性分析

3 討論

GDM是影響妊娠結局的重要因素之一。GDM的發病原因與胰島素抵抗以及胰島β細胞功能的異常變化密切相關。在女性的妊娠期，部分女性會出現生理性的胰島素抵抗狀態，這種狀態大多數女性在分娩后會恢復正常[5]。但是在妊娠期間胰島素抵抗會使胎兒所處環境的血糖升高，此時患者微循環會出現異常改變，導致胎兒出現生長受限、巨大兒等異常生長狀態，高血糖的內環境同時影響了胎兒的供氧[6]，因此出現胎兒宮內窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征等異常狀態，甚至有可能導致胎死宮內。因此GDM的早期診斷早期干預是保證妊娠結局的重要前提[7]。

SFRP5是一種新型的抗炎脂肪因子，于2010年首次發現并報道。SFRP5是Wnt信號通路的天然拮抗劑，該信號通路能夠介導包括細胞增殖、分化、凋亡在內的多種細胞進程[8]。有文獻認為Wnt信號通路LRP5突變是導致糖尿病和肥胖發生的重要原因[9]。SFRP5則能夠抑制Wnt非經典信號通路，進而起到改善胰島抵抗的作用，增加胰島素的敏感性[10]。SFRP5在糖尿病和肥胖中的影響和作用已經成為研究的熱點，國內外多篇文獻有相關報道。但是SFRP5與GDM妊娠結局的相關性的研究較少。

在本次研究中選擇了150例GDM和100例健康妊娠女性進行研究，結果發現觀察組患者FBG、2 hPBG、HbA1c水平均高于對照組，SFRP5水平低于對照組，說明GDM患者體內的SFRP5處于較低的水平。而這種低水平的SFRP5無法抑制胰島素抵抗的作用，進而導致了GDM的出現[11]。將觀察組患者分為單純FBG升高組和OGTT兩項及以上升高組進行比較后發現，單純FBG升高組患者2 hPBG、HbA1c水平低于OGTT兩項及以上升高組，SFRP5水平高于OGTT兩項及以上升高組，說明隨著GDM患者病情程度的加重，SFRP5水平會進一步降低，而顯著降低的SFRP5水平會導致患者除了空腹血糖外，餐后血糖也呈現無法控制的狀態。使用Pearson相關性分析觀察SFRP5和FBG、2 hPBG、HbA1c的相關性，結果發現SFRP5水平與HbA1c呈負相關(P<0.05)，與FBG、2 hPBG無相關性(P>0.05)，考慮HbA1c顯示的是患者一段時間的血糖水平，而FBG、2 hPBG所顯示的是患者短時期內的血糖水平，受到孕婦檢測前飲食等因素的影響較大，因此與SFRP5水平的相關性不佳[12]。

在對SFRP5水平和GDM患者妊娠結局的研究中發現，對照組患者總計發生妊娠不良結局4例(4.00%)，明顯低于觀察組22例(14.67%)，說明妊娠期糖尿病會顯著增加妊娠不良結局的風險。單純FBG升高組患者總計發生妊娠不良結局6例(7.23%)，明顯低于觀察組16例(23.88%)，說明糖尿病程度越嚴重，則妊娠不良結局也越嚴重，可見血糖水平對妊娠結局具有重要的影響[13]。使用Pearson相關性分析觀察SFRP5和不良妊娠結局發生率的相關性，SFRP5水平和與胎兒窘迫，胎兒生長受限，胎死宮內，產后出血無相關性，與巨大兒，新生兒低血糖，妊娠期高血壓疾病，羊水過多，呼吸窘迫綜合征呈負相關。說明SFRP5水平直接關系到巨大兒，新生兒低血糖，妊娠期高血壓疾病，羊水過多，呼吸窘迫綜合征以及不良妊娠結局總體發生率密切相關，隨著SFRP5水平的降低，上述不良反應會呈現出上升趨勢[14]。本次研究與陳鳳玲等[15]的研究結論相似，但是陳鳳玲的研究是根據孕婦是否有不良結局進行分組，而且未進行相關性統計。

綜上所述，SFRP5水平對于妊娠期糖尿病患者的妊娠結局具有重要的預測價值，隨著SFRP5水平的降低，患者不良妊娠結局發生率呈現升高趨勢。但是本次研究為單中心研究，且樣本數量有限，考慮可能會有統計學誤差。因此需要更進一步的，更大樣本量的研究，以確定SFRP5水平與GDM患者妊娠結局的相關性，以及預測的閾值。