子宮內膜不典型增生術中冰凍病理檢查的價值評估

邱黎倪 陳秀娟 黃凌娜 連成瑛 倪翊華 繆庚運

子宮內膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）指腺體增生并出現不典型細胞，是子宮內膜增生癥（endometrial hyperplasia，EH）的一種。AEH 作為子宮內膜癌的癌前病變，可以發生于任何年齡女性[1]。近幾年有年輕化趨勢。經診斷性刮宮術采取內膜病理診斷子宮內膜不典型增生，不可避免存在漏診子宮內膜癌[2-3]。漏診子宮內膜癌大部分為早期子宮內膜高分化腺癌，少數為子宮內膜腺癌G2、G3及特殊類型子宮內膜癌[4]。術中冰凍病理（frozen section，FS）作為術中評估子宮不典型增生患者的子宮內膜組織類型、腫瘤分級、肌層浸潤及宮頸累及的主要診斷方式，可以指導手術方式，但是冰凍病理檢查存在一定的局限性。 本研究回顧性分析 2012 年1 月1 日—2018 年12月31 日期間因子宮內膜不典型增生于福建省婦幼保健院行子宮切除手術的179 例患者的臨床病理資料，以探討術中快速冰凍病理的指導價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日由診斷性刮宮或宮腔鏡下子宮內膜采取術病理診斷為AEH，進而在福建省婦幼保健院接受子宮切除術的179 例患者的臨床病例資料，其中162 例行術中冰凍病理檢查。患者均于我院行手術治療，術后石蠟病理（paraffin section pathology，PS）證實子宮內膜癌66 例，子宮內膜不典型增生113 例。患者年齡29～70 歲，平均（47.75±6.64）歲； BMI 17.72～36.32 kg/m2，平均（24.35±3.39）kg/m2；異常子宮出血164 例，陰道排液3 例，下腹不適3 例，無癥狀9 例。

1.2 方法

所有患者均行全子宮切除術+雙側輸卵管切除，和/或雙卵巢切除術。術中冰凍病理檢查評估子宮內膜病理類型及術前漏診子宮內膜癌的類型、癌分化程度及病變組織浸潤肌層深度。子宮內膜癌患者，術中行筋膜外子宮切除術+雙側附件切除術，對于累及宮頸的患者，實施廣泛子宮切除術+雙側附件切除術；浸潤＞1/2 肌層，腫瘤分級為G3，病灶范圍＞1/2 宮腔，漿液性腺癌、透明細胞癌和癌肉瘤者，同時行盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術。

1.3 觀察方法

所有患者術中行快速冰凍病理檢查及術后石蠟病理檢查，均經過2 名病理醫師核實，符合1994 年世界衛生組織子宮內膜增生診斷標準及子宮內膜癌2009 年FIGO 分期標準。

1.4 統計學方法

統計分析使用SPSS 23.0，列線圖用R3.6.2 進行。計量資料采用（均值±標準差）表示，用t 檢驗。計數資料采用數字n 或百分比（%）表示，兩組間率的比較用χ2檢驗或 Fisher 確切概率法進行分析。術中冰凍病理結果與石蠟病理結果一致性分析為Cohen's kappa（κ）系數以及其95%可信區間。P ＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后石蠟病理結果

本研究中納入179 例術前診斷子宮內膜不典型增生，全子宮切除術后病理診斷為子宮內膜癌有66 例，占 36.87%。術后診斷為子宮內膜癌的66 例病例的病理特點：發現子宮內膜癌僅一例為混合性子宮內膜癌（透明細胞和子宮內膜樣腺癌），其他全為子宮內膜樣腺癌。子宮內膜樣腺癌以分化高者為主，其中高分化者（G1）有 53 例，占 80.30%，中分化者（G2）有12 例，占18.18%，未發現低分化者（G3）。

2.2 比較FS 和PS 對子宮內膜組織類型結果的符合情況

179 例入組病例中，162 例行術中行冰凍病理檢查。FS 對子宮內膜不典型增生漏診子宮內膜癌的診斷的靈敏度、特異性、陽性預測值、陰性預測值、漏診率和總的診斷符合率分別為 82.81%、93.88%、89.83%、89.32%、17.19%和 89.51%，其中子宮內膜樣腺癌符合率89.66%，子宮內膜混合癌（子宮內膜樣腺癌+子宮內膜透明細胞癌）符合率100%。經統計學分析，FS 及PS 對AEH漏診的子宮內膜癌一致性診斷的Cohen's kappa 系數（k 系數）為0.777（95%CI 為0.677～0.877），P ＜0.001，具有較強強度一致性。見表1。

2.3 比較FS 和PS 對AEH 漏診子宮內膜癌腫瘤細胞分級的符合情況

FS 對AEH 漏診的子宮內膜癌腫瘤細胞分級的靈敏度、特異性和粗診斷符合率分別為68.25%（43/63）、93.88%（92/98）和83.85%（135/161）；其中：G1符合率73.21%（41/56），G2符合率100%（2/2）。經統計學分析，FS 及PS 對AEH 漏診的子宮內膜癌的腫瘤細胞分級一致性診斷的Cohen's kappa 系數為0.676（95%CI 為0.574～0.778），P ＜0.001，具有較強強度一致性。見表2。

2.4 比較FS 和PS 對AEH 漏診子宮內膜癌肌層浸潤的符合情況

FS 及PS 對AEH 漏診的子宮內膜癌肌層浸潤的病理診斷的靈敏度、特異性和粗診斷符合率分別為 78.13%（50/64）、93.88%（92/98）和87.65%（142/162），其中淺肌層浸潤符合率93.94%（31/33），深肌層浸潤符合率33.33%（1/3）；經統計學分析，FS 及PS 對AEH 漏診的子宮內膜癌的肌層浸潤一致性診斷的Cohen's kappa 系數為0.647（95%CI 為0.549～0.745），P ＜0.001，具有較強強度一致性。見表3。

2.5 比較FS 與PS 對漏診子宮內膜癌宮頸累及的符合情況

FS 診斷子宮內膜癌59 病例中，6 例發現宮頸累及，其中4 例術后PS 發現宮頸累及；PS 中9 例發現宮頸累及（5 例累及間質，4 例累及腺體），其中僅4 例術中FS 發現宮頸浸潤。經統計學分析，FS 及PS 對AEH 漏診的子宮內膜癌宮頸浸潤的病理診斷的靈敏度、特異性和粗診斷符合率分別為 44.44%（4/9）、98.69%（151/153）和96.30%（156/162）；一致性診斷的Cohen's kappa 系數為0.474（95%CI 為0.145～0.803），P ＜0.001，具有中等強度一致性。

表1 FS 與PS 對組織類型病理結果的比較（例）

表2 FS 與PS 對漏診子宮內膜癌腫瘤細胞分級的比較（例）

表3 FS 與PS 對漏診子宮內膜癌肌層浸潤的比較（例）

表4 FS 與PS 對漏診子宮內膜癌宮頸累及的比較（例）

3 討論

子宮內膜癌在我國的發病率也呈逐年上升的趨勢[5]，目前其發生率僅次于宮頸癌，為第二大婦科惡性腫瘤。子宮內膜不典型增生作為子宮內膜癌的癌前病變，存在一定的子宮內膜癌漏診。各個文獻報道漏診率不一致，我們研究的子宮內膜癌漏診率為36.87%，而黃文陽等[6]研究提示漏診率為44. 58%。

AEH 患者若無生育要求，建議行手術治療，其主要手術方式為全子宮切除和雙側輸卵管切除；結合患者年齡及絕經狀態，伴有或不伴有卵巢切除術。而常規的盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術對這些患者來說是不必要的[7]。但是，子宮內膜癌患者的主要手術方式為筋膜外全子宮切除+雙附件切除。若出現高危病變，需行盆腔淋巴結清掃。雖然術中冰凍結果不能作為患者診斷的金標準，但可以判斷子宮內膜不典型增生是否漏診子宮內膜癌以及子宮內膜癌患者發生子宮外轉移的高危因素，術中短時間內協助術者制定適合的手術方案，評估全面的手術分期的必要性。

AEH 患者術中行冰凍檢查的價值存在一定的爭議，有文獻報道FS 與PS 符合高達94.6%[8]，但是趙曉桐[9]研究可見AEH 行冰凍病理檢查漏診子宮內膜癌的漏診率卻達到35.85%。我們的研究結果提示符合率為89.51%。冰凍病理檢查隨著子宮內膜癌病變癌癥分期越高、癌變部位浸潤越深以及腫瘤細胞分化越低，患者檢查中的符合率越高[10-11]。Baki Erdem 等[12]對248 例子宮內膜不典型增生患者進行FS 與PS 的一致性研究，發現在組織分型及子宮內膜癌腫瘤細胞分析方面具有中等一致性，但在肌層浸潤方面具有較強的一致性。我們也發現FS 與PS 在AEH 漏診子宮內膜癌的組織分型、腫瘤細胞分級及肌層浸潤方面具有較強的一致性，但在漏診子宮內膜癌的宮頸累及僅有中等的一致性。王利麗等[13]在術中病理檢查診斷子宮內膜癌宮頸累及的研究方面也發現敏感性差，僅為20.0%，但特異性高達100%。累及宮頸的子宮內膜癌患者，可能術中冷凍切片病理檢查的診斷敏感度低而被漏診，手術不夠徹底，預后差。可見實際臨床工作中，術中冷凍切片與術后石蠟病理檢查結果存在一定的差異。這受諸多因素影響，主要與切除組織標本量的多少、冷凍切片的質量、冰凍切片本身技術的局限、審片時間有限、異常子宮出血的時間、術者和病理科醫師的經驗等因素有關。

總之，冰凍病理檢查對于AEH 患者漏診子宮內膜癌的組織類型及分期診斷具有一定的價值，可作為AEH 患者手術治療的常規診斷方式。但是，冰凍病理檢查診斷為不典型增生，仍有一部分患者術后石蠟病理檢查發現子宮內膜癌。這就需要我們尋找更有效的診斷方式來協助評估子宮內膜癌，最大限度保障患者的健康。