博落回提取物對動物體的作用效果及機理

王 曼，敖 翔，張立泰，何 健

（1.四川鐵騎力士集團馮光德實驗室，四川 綿陽 621006；2.西南科技大學生命科學與工程學院，綿陽 621010）

近年來，抗生素類添加劑的大量使用，導致動物產品中藥物殘留過高、病原微生物產生的耐藥性及二次感染等問題層出不窮，這些都給養殖業和人類健康帶來嚴重威脅，并造成巨大經濟損失[1]。在北美和歐洲等地區已經禁止抗生素用于飼料生產，而我國農業農村部也計劃自2020年起將飼用抗生素逐步退出添加劑市場[2-3]。隨著畜牧行業不斷發展，人們對加強飼料工業產品的安全性和綠色化發展特別關注，特別是在飼料添加劑的使用方面，國家對飼料添加劑的管理更加嚴格和規范，這也促進了我國抗生素替代品的研發。中草藥以其純天然、無毒害、無藥殘、安全方便、功能全面等優點已逐漸成為抗生素替代品之一[4]。

博落回[Macleaya cordata(Willd.)R.Br.]屬多年生直立草本植物，在中國長江以南、南嶺以北的大部分省區均有分布，作為一種傳統中藥使用了很長時間[5]。2000年，曾建國教授與Hermann博士就合作開發出了博落回的植物源替抗產品Sangrovit，并成功注冊了全球專利。在2004年，歐盟理事會指令70/524/EEC正式批準了博落回植物草藥、博落回提取物作為天然誘食劑注冊，并被歐盟飼料添加劑法令（EC）N0 1831/2003收錄[6]。在 2011年，由湖南美可達生物資源有限公司與湖南農業大學曾建國教授團隊共同研制的博落回散（商品名：美佑壯，英文名：Sangrovit）成為我國第一個獲得國家二類新獸藥證書的中獸藥產品[7]。在2012年，農業部將博落回散批準為第一個中獸藥類藥物飼料添加劑（批準文號：獸藥添字180415250，獸藥添字180415329）[8]。大量研究發現博落回提取物對豬、雞、水產動物具有很好的抗炎、維護腸道健康與促進生長作用[9-12]。尤其是博落回提取物中苯并菲啶類生物堿具有抗炎活性并促進動物生長，使得學術界和工業界都對它們有極大的興趣。

1 博落回提取物的理化性質

博落回散主要活性成分為血根堿（Sanguinarine）和白屈菜紅堿（Chelerythrine），兩種活性成分按照2∶1的比例，其總量不少于2.25%[2]。血根堿和白屈菜紅堿均為苯并菲啶類生物堿，血根堿的分子式為C20H14NO4+，分子量為332.33，其結構式見圖 1，熔點為227～280℃，可溶于甲醇、乙醇溶液中[13]。白屈菜紅堿的分子式為C21H18NO4+，分子量為348.37，其結構式見圖2，熔點為195～205℃，可完全溶解于乙醇[14]。博落回散為淡橘黃色至橘黃色的粉末，有刺激性，具有很強的穩定性，能承受長時間（40 min）高達105℃的高溫且不受影響，在制粒、擠壓和膨化時對有效成分均無負面影響。

2 博落回提取物的作用機理

博落回提取物作用機理主要是通過血根堿和白屈菜紅堿實現的。

2.1 抗炎作用

博落回抗逆過程中形成的次生代謝產物苯并菲啶類生物堿具有極佳的抗炎作用[15-16]。有大量研究證明博落回中的活性成分血根堿是一個強有效的核因子-кB（NF-кB）的抑制劑，可以有效阻止 NF-кB 的活化途徑，進而阻止炎癥介質的表達和全身性炎癥的發生[17-19]。有研究發現白屈菜紅堿也有一定的抗炎作用，主要是影響CC趨化因子配體2（CCL-2）、白介素 6（IL-6）、白介素 1受體拮抗劑（IL-1RA）基因的表達[20]。Li等（2012）發現白屈菜紅堿可以抑制脂多糖（LPS）誘導的小鼠內毒素休克模型分泌產生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和一氧化氮（NO），主要是由于白屈菜紅堿可以選擇性抑制p38有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和細胞外信號調節蛋白激酶1和2（ERKE1/2）的激活，從而治療LPS誘導產生TNF-α和NO[21]。也就是說博落回提取物抑菌作用主要是血根堿通過抑制NF-кB的活化途徑，白屈菜紅堿抑制相關基因的表達和激素的分泌來達到抗炎的效果。

2.2 抗菌作用

王朝元等（2015）發現博落回的提取物具有抗菌效果，尤其是對金黃色葡萄球菌和草分支桿菌的抑制作用尤為顯著，對枯草芽孢桿菌和環狀芽孢桿菌也有一定的抑菌作用[22]。博落回提取物中的血根堿具有很強的抗菌活性，常被添加到牙膏和口腔沖洗液中用于抵抗口腔細菌[23]。有研究表明血根堿對禽源革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抗菌效果，低濃度的血根堿對沙門氏菌、大腸埃希氏菌和金黃色葡萄球菌活性的抑制效果甚至強于同等濃度的金霉素[24]。Arora等（2013）發現血根堿不僅對細菌有抑制作用，同時還有抗真菌作用，特別是對毛蘚菌菌株、絮狀麥皮蘚菌和犬小孢子菌等有抑制作用[25]。大量的試驗也證明了從博落回中提取的白屈菜紅堿也具有廣泛的抗細菌和抗真菌的作用[26-27]。大量的研究發現白屈菜紅堿的抗菌作用主要是由于其分子結構的原因，有研究發現白屈菜紅堿分子結構中的亞胺離子是其對金黃色葡萄球菌、嗜水氣單孢菌和大腸桿菌的活性抑制作用的主要原因[28]。也有研究發現白屈菜紅堿對變性鏈球菌、伴放線桿菌均有較強抑制作用。Pěncíková等（2012）認為白屈菜紅堿的抑菌機制有可能是通過抑制其DNA合成和逆轉錄酶活性，改變其細胞膜的通透性，但其作用機理現在尚未明確，還需要進一步的研究[20]。

2.3 抗氧化作用

在動物機體應激情況下，生物體內會產生過量的活性氧，體內的抗氧化劑無法與之抗衡，導致機體發生氧化損傷。夏超篤等（2018）發現在斷奶仔豬飼糧中添加0.1%博落回提取物可以有效提高斷奶仔豬的抗氧化能力[29]。博落回提取物中含有豐富的血根堿和白屈菜紅堿，這兩種堿具有很強的生理活性。研究發現低濃度的血根堿作為一種天然抗氧化劑可以有效清除自由基，保護蛋白質氧化損傷、DNA氧化損傷及脂質損傷[30]。王慧等（2012）發現高濃度血根堿會誘導大鼠小腸平滑肌細胞產生活性氧、丙二醛等氧化損傷產物，引起氧化損傷，發現血根堿的氧化作用和其濃度有關[31]。

2.4 殺滅寄生蟲作用

博落回是一種在我國廣泛分布的殺蟲植物，很早以前博落回就作為一種土農藥在我國農業上廣泛使用。袁濤忠等（1999）發現博落回生物堿濃度為0.16 mmol/100 mL時對蠅蛆有滅殺作用[32]。博落回不僅可以作為一種廣譜的天然殺蟲劑殺滅環境中的害蟲，還可以滅殺和抑制動物和人體體內的寄生蟲。Satou等（2002）就已經研究發現博落回中的生物堿對鼠類寄生蟲類圓線蟲有強烈的滅殺作用[33]。博落回提取物對寄生蟲的滅殺作用主要是由于它含有大量的苯并菲啶類生物堿（如血根堿和白屈菜紅堿）。目前已有大量研究發現從博落回中提取的血根堿具有抗瘧原蟲、阿米巴原蟲、血吸蟲和錐蟲等生物活性。指環蟲主要危害鯉科魚類中的鰱魚、鳙魚及草魚，各種水體中的魚類都會感染，嚴重感染時，會使魚大面積死亡，甚至死亡率可達到100%。蘆程研究發現當血根堿的有效濃度（EC50）為0.37 mg/L時可以100%殺滅指環蟲[34]。Li等研究發現博落回中提取的白屈菜紅堿濃度為4.59×10-6mol/L時也具有100%殺滅指環蟲的作用，說明這種物質也具有抗寄生蟲的作用[35]。

3 小結

近年來，抗生素逐漸被禁止使用，畜牧行業為了應對抗生素所帶來的壓力，開始大力研發抗生素替代品。博落回提取物主要來源于天然物質，藥理活性豐富、低毒副、低殘留、無抗藥性等特點具有成為抗生素替代品的巨大潛力。現目前博落回提取物制成的產品已經作為添加劑被大量運用在動物生產中，不僅可以促進動物的采食量，提高日增重，降低料重比，提高腸道屏障，維持腸道黏膜完整性，優化腸道菌群，提高腸道健康，減少腹瀉的產生。博落回提取物作為第一個二類新獸藥，為新型的預混料劑開創契機和先例，促進各大研發者研發更多具有防病、促生長功能的中獸藥預混劑新產品，為我國畜牧行業健康、環保、高效養殖提供更多的服務。