右美托咪啶對老年髖關節骨折患者術后譫妄的預防作用

姚遠 李躍兵

老年人機體應激能力下降，調節系統可靠性下降，對應激原敏感性增加，應激反應增強，致使年齡>65歲患者術后譫妄（POD）發生率達10%~70%，其中老年患者髖部骨折術后POD 發生率達4%~53%［1］。研究認為，年齡、高血壓病史、術后疼痛等均為POD 的獨立危險因素［2］。POD 延緩老年患者術后機體功能恢復，且增加低氧血癥、腦損傷等并發癥的發生率，甚至導致術后死亡率上升［3］。目前臨床上對于POD 主要以預防為主。右美托咪啶作為一種高選擇性α2 受體腎上腺素受體激動劑，與中樞α2 受體結合后能產生鎮靜、催眠和抗焦慮作用，相關報道認為其對POD 有一定預防作用，臨床對此尚有爭議［4］。本文探討右美托咪啶對老年髖關節骨折患者行髖關節置換術后譫妄的預防作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年1 月至2019 年2 月浙江省人民醫院骨科收住的髖關節骨折后行全髖置換術治療的老年患者104 例。隨機分為2 組，觀察組56 例患者在麻醉誘導前及手術過程中使用右美托咪啶，對照組48 例患者在麻醉誘導及術中予以相同量的生理鹽水。納入標準：髖關節骨折患者；年齡≥60 歲；美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅰ~Ⅲ級；排除禁忌擇期行全髖置換術。排除標準：認知儲備功能下降、癡呆、抑郁、精神分裂癥患者；近期服用精神類藥物或安眠藥；近期卒中史或心肌梗死史；長期酗酒、失眠、軀體功能大幅度減退（如嚴重動脈粥樣硬化、嚴重肝腎及肺功能障礙等）；感覺損害：視覺、聽覺等；嚴重電解質紊亂、酸堿平衡失調、營養不良（血清白蛋白<34g/L）；既往不良麻醉復蘇史。兩組患者性別、年齡、體重、手術時間、相關合并癥、手術開始前發生低氧血癥、心動過緩、低血壓等差異均無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者術前臨床資料比較［n（%）］

1.2 方法 所有髖部骨折患者均無明顯手術禁忌，均行人工全髖關節置換術。麻醉方式均為股神經（或+閉孔神經）阻滯+全身麻醉。觀察組：麻醉誘導前予右美托咪定（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）以微泵0.6μg/（kg·h）泵注15min，之后以0.4μg/（kg·h）泵速維持至術前30min 停藥。對照組：麻醉誘導前及術中均以靜脈微泵注射相同劑量的生理鹽水，持續注射至手術結束前30min。麻醉誘導依次予丙泊酚1~1.5mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.2~0.4mg/kg、舒芬太尼0.3~0.5μg/kg 靜脈注射，3min 后置入SLIPA 喉罩（男51#、女49#），調整呼吸機參數維持PETCO232~40mmHg。常規監測并記錄患者指氧飽和度、心率、血壓等指標。劃皮前追加舒芬太尼0.3μg/kg，術中維持泵注丙泊酚2~4mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.2~0.5μg/（kg·h）、順苯磺酸阿曲庫銨1.5~2μg/（kg·h），維持熵指數40~55，根據術中監測指標酌量使用血管活性藥物。術畢停用麻醉藥物，至復蘇室喚醒，能配合指令動作及肌力測試無殊后拔除喉罩，對答無誤、無不適主訴即安返病房。

1.3 觀察指標 （1）觀察并記錄入手術室、麻醉起始5min、劃皮后5min 指氧飽和度、心率、血壓；（2）分別于術前（T0）、術畢（T1）、術后6h（T2）、術后24h（T3）采用酶聯免疫吸附法檢測血清S100β 蛋白含量；采用放射免疫法檢測神經元特異性烯醇化酶（NSE）表達水平；（3）觀察復蘇室喚醒后躁動發生及程度；（4）統計術后譫妄發生率，采用數字評分法（NRS）評價術后24h 患者疼痛及睡眠情況；（5）觀察術后藥物不良反應發生情況。譫妄判斷標準：（1）意識狀態急性改變或波動；（2）注意力障礙；（3）意識水平改變（RASS評分>0）；（4）思維混亂。滿足上述1、2、3 或4 即可診斷為POD。藥物不良反應：心動過緩（<55bpm）、低血壓（低于基礎水平30%）、低氧血癥（<90%）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計學軟件。計量資料以（±s）表示，兩組比較用t 檢驗，計數資料用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后譫妄等指標比較 見表2。

表2 兩組患者術后譫妄等指標比較［n（%）］

2.2 兩組患者S-100β、NSE 濃度比較 見表3。

表3 兩組患者S-100β、NSE濃度比較（±s）

表3 兩組患者S-100β、NSE濃度比較（±s）

注：與T0比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

指標 組別 T0 T1 T2 T3 S-100β(μg/L) 實驗組 0.09±0.03 0.15±0.05*# 0.20±0.07*# 0.10±0.02*#對照組 0.08±0.03 0.22±0.06* 0.52±0.18* 0.21±0.05*NSE(μg/L) 實驗組 7.6±1.2 11.5±3.3*# 15.2±5.8*# 8.8±2.3*#對照組 7.8±1.0 15.3±4.6* 22.5±7.6* 9.7±3.0*

3 討論

譫妄是一種以認知、記憶力、注意力、思考能力以及睡眠周期共同出現紊亂為主要表現且多發于老年人的急性意識障礙，其引發的精神功能障礙短則數天或數月，長則持續數年甚至終身，嚴重影響患者術后的生活質量和社會功能恢復。

圍術期神經認知障礙（PND）是指術前和術后12個月內，以及術后>1 年發生的所有圍術期認知功能改變。而POD 特指術后即刻至術后7d 或出院期間發生神經認知障礙。POD 在行髖關節置換術、心臟及腹部外科等手術后的老年患者中發生率較高。老年患者多伴有腦血管病變，有潛在的腦功能不全，而手術過程中阻斷血流、控制性降壓等均對血流動力學干擾較大，影響腦部血液循環。已有報道認為，POD 病理生理機制是局部腦組織缺血性損傷的器質性因素所致。S-100蛋白、NSE 的升高可能與腦病灶內神經膠質細胞的缺血壞死、胞漿內蛋白外漏、血腦屏障的破損有關。血清中S-100 蛋白和NSE 含量與發病時神經細胞和神經膠質細胞的損害程度呈明顯正相關，其濃度的高低為判定神經系統的損害提供量化指標［5］。但S-100β 蛋白局限性在于半衰期短，常為一過性，故其動態性變化的臨床意義也遭到質疑［6］。本資料中與T0 時比較，兩組在T1~3 時S-100β、NSE 值均有不同程度的升高（P<0.05）。而與對照組相比，觀察組S-100β、NSE值在T1~3 時濃度降低（P<0.05）。表明老年患者術后有局部腦組織缺血性損傷的器質性改變，但觀察組較對照組升高幅度更低，這可能與右美托咪啶的腦保護效應有關。

右美托咪定具有鎮痛、鎮靜、抑制交感神經反應，維持血流動力學穩定，以及緩解應激反應的作用，同時有研究證實其還對機體缺氧、缺血出現的腦組織炎癥反應產生抑制作用，降低兒茶酚胺的血漿水平度，提升大腦的認知功能，具有一定的腦保護作用，提示其更適合于合并高血壓、冠心病等循環系統合并疾病的老年人［7］。其激發脊髓及外周α2受體而產生鎮痛效果，激發位于延髓以及腦橋上的α2受體，抑制去甲腎上腺素分泌而產生鎮靜、抗焦慮的作用［8］。有研究表明，維持在相同鎮靜深度情況下，右美托咪啶較咪達唑侖組術后譫妄發生率更低，且具備起效時間短、患者易喚醒、配合度高、呼吸抑制弱等特點［9］。

本資料結果顯示，觀察組發生譫妄4 例，對照組11 例，兩組比較差異有統計學意義。表明右美托咪啶對于老年髖關節置換POD 的發生具有明顯的預防作用。其具體的機制有待進一步研究闡明。有文獻認為，睡眠覺醒障礙是中樞系統紊亂致POD 的一項重要假說，而右美托咪啶能夠觸發大腦中樞神經系統藍斑的α2受體，進入人體后出現近似睡眠狀態的靜態表現，接近生理的睡眠-覺醒周期，避免睡眠周期破壞所導致的譫妄發生［10-11］。本資料兩組患者睡眠評分，差異無統計學意義（P=0.091），這可能與納入患者例數少和患者對睡眠的主觀因素有關。另有文獻報道，術后疼痛、低氧血癥的發生是譫妄的危險因素［12-13］。本資料中，觀察組與對照組的疼痛評分差異無統計學意義（P=0.835）。而低氧血癥發生率，觀察組3.6%明顯低于對照組16.7%，差異有統計學意義（P=0.041）。提示右美托咪啶能降低老年患者術后低氧血癥的發生率，從而減少譫妄的發生。兩組患者低血壓及心動過緩發生率差異無統計學意義，表明右美托咪啶在老年患者全髖置換術麻醉中的影響較小，適用于老年患者手術的麻醉用藥。

綜上所述，右美托咪啶能夠降低術后譫妄發生率，不引起藥物不良反應的增加，對于老年髖關節骨折患者術后譫妄有一定預防作用。其具體機制可能涉及鎮靜、降低低氧血癥發生等多個方面，仍有待進一步研究證實。