二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并過敏性哮喘患者的療效和氣道炎癥的影響

費(fèi)鑫法 王芝芩 何強(qiáng)

糖尿病與哮喘是我國主要的慢性疾病之一，給患者及國家?guī)沓林氐尼t(yī)療負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病是Th1 炎癥優(yōu)勢(shì)型疾病，而哮喘以Th2 為主；由于Th1 和Th2 炎癥在病理過程中是相互拮抗的過程，因此學(xué)者發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病與支氣管疾病間是呈負(fù)相關(guān)的［1］。另外，有報(bào)道認(rèn)為即使同時(shí)患上這兩種疾病也會(huì)因?yàn)槎叩南嗷マ卓苟拱Y狀相對(duì)減輕。但有研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者合并糖尿病，其肺功能受損情況更嚴(yán)重［2］。本文探討2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者使用二甲雙胍后對(duì)哮喘癥狀控制情況及氣道炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年1 月到2018 年1 月本院2 型糖尿病合并中、重度過敏性哮喘患者128 例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2013 中國支氣管哮喘防治指南（基層版）》過敏性支氣管哮喘診斷；②符合《2013 中國2型糖尿病防治指南（基層版）》糖尿病診斷；③具有基本讀寫能力，溝通交流無障礙；④患者知情同意，自愿參與。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能異常的患者；②合并嚴(yán)重的神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病；③合并肺部感染的患者；④哮喘急性發(fā)作者；⑤認(rèn)知障礙嚴(yán)重，無法配合問卷調(diào)查患者。

1.2 方法 收集128 例患者的臨床資料，包括性別、年齡、ACT 評(píng)分、肺功能檢測(cè)，氣道和外周血炎癥細(xì)胞及因子等指標(biāo)。根據(jù)二甲雙胍治療情況分為二甲雙胍治療組（62 例）、非二甲雙胍治療組（66 例）及二甲雙胍再治療組（非二甲雙胍治療組患者改用或加用二甲雙胍治療3 個(gè)月）。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者ACT 評(píng)分及肺功能；及IL-17、IL-13 因子水平，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞比例，血清IgE 水平、痰涂片炎癥細(xì)胞分類及FeNO 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用方差分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 見表1。

表1 三組患者一般資料比較（±s）

表1 三組患者一般資料比較（±s）

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 再治療組例數(shù) 62 66 66性別（男/女） 40/22 46/20 46/20年齡（歲） 52.23±9.23 46.57±7.42 46.57±7.42吸煙者（n） 39 45 45 BMI 25.56±3.98 23.82±3.21 23.82±3.21空腹血糖（mmol/L） 8.56±2.11 9.26±2.68 8.73±2.33糖化血紅蛋白（%） 7.35±1.31 6.72±2.19 6.50±1.37

2.2 三組患者ACT 評(píng)分和肺功能比較 見表2。

表2 三組患者ACT評(píng)分和肺功能比較（±s）

表2 三組患者ACT評(píng)分和肺功能比較（±s）

注：與非二甲雙胍組比較，*P<0.05

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 二甲雙胍再治療組ACT評(píng)分 21.80±2.24* 16.19±3.25 20.71±2.05*FEV1（L） 2.26±0.73 2.31±0.53 2.43±0.61 FEV1%pred（%） 77.35±21.25 70.81±23.27 76.95±20.13 FEV1/FVC% 68.65±13.56 66.58+14.32 69.86±14.26

2.3 三組患者血中嗜酸性粒細(xì)胞比例及血清總IgE 水平比較 見表3。

表3 三組患者血中嗜酸性粒細(xì)胞比例及血清總IgE水平比較［n（%）］

2.4 三組患者痰涂片炎癥細(xì)胞分類比較 見表4。

表4 三組患者痰涂片炎癥細(xì)胞分類比較（±s）

表4 三組患者痰涂片炎癥細(xì)胞分類比較（±s）

注：與非二甲雙胍組比較，*P<0.05

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 再治療組嗜中性粒細(xì)胞比例（%） 16.23±2.56 20.90±2.25 12.15±3.18嗜酸性粒細(xì)胞比例（%） 14.91±2.58 8.17±2.41 18.29±1.91*淋巴細(xì)胞（%） 18.56±9.12 21.65±11.33 19.28±12.17巨噬細(xì)胞（%） 50.30±12.63 49.28±9.48 50.28±10.15 IL-17（ng/L） 18±6* 62±13 21±8*IL-13（ng/L） 53±16 61±20 85±19

2.5 三組患者FeNO 水平比較 見表5。

表5 三組患者FeNO水平比較（±s）

表5 三組患者FeNO水平比較（±s）

注：與非二甲雙胍治療組比較，*P<0.05

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 再治療組FeNO水平（ppb） 64±13 42±9 75±19 FeNO值>25ppb占比（%） 90.32* 54.55 90.91*

2.6 三組患者不良反應(yīng) 非二甲雙胍治療組和再治療組分別出現(xiàn)低血糖癥狀3 例和1 例，均由于不規(guī)律飲食引起；出現(xiàn)消化道癥狀分別為1 例和2 例，癥狀輕微，未予改變治療方案。

3 討論

2 型糖尿病和過敏性哮喘分別是Th1 炎癥優(yōu)勢(shì)和Th2 炎癥為主的疾病，存在炎癥相互拮抗的作用。隨著哮喘臨床表型的研究不斷開展，發(fā)現(xiàn)臨床上中性粒細(xì)胞表型及混合細(xì)胞表型的哮喘患者占比較高，因此哮喘患者即使是Th2 炎癥為主的疾病，也可以同時(shí)存在Th1 的雙重炎癥反應(yīng)，表明2 型糖尿病與過敏性哮喘不僅可以同時(shí)發(fā)病，更能相互促進(jìn)病程。

二甲雙胍是傳統(tǒng)治療2 型糖尿病的一線用藥，其作用機(jī)制包括延緩胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收，提高胰島素的敏感性從而增加對(duì)外周葡萄糖的利用度及抑制肝、腎過度的糖原異生，最終達(dá)到降血糖的作用。研究表明，二甲雙胍可以明顯降低糖尿病患者多種炎癥因子水平［3-4］。本資料結(jié)果顯示，二甲雙胍組哮喘患者癥狀控制情況較非二甲雙胍患者更佳，同樣，對(duì)非二甲雙胍患者加用或改用二甲雙胍治療3 個(gè)月后，其哮喘癥狀控制情況明顯改善，ACT 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明二甲雙胍有利于2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者改善哮喘癥狀。研究［5］發(fā)現(xiàn)，給予二甲雙胍干預(yù)可以明顯減少哮喘小鼠氣道中炎癥細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞增生及上皮下膠原沉積，改善氣道炎癥。另外，二甲雙胍還可以通過降低血清及肺組織TGF-β1、MMP-9、TIMP-1 水平，從而起抑制哮喘氣道重塑［6］。因此，二甲雙胍對(duì)哮喘氣道炎癥、重塑的抑制作用，可能是改善2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者疾病控制水平的重要原因。

本資料中，使用二甲雙胍的2 型糖尿病患者哮喘表型中嗜酸性粒細(xì)胞表型占比增高。在二甲雙胍組及再治療組，血清總IgE 水平比對(duì)照組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且二甲雙胍組血清嗜酸性粒細(xì)胞比例及痰涂片炎癥細(xì)胞分類中嗜酸性粒細(xì)胞比例均比對(duì)照組增高。FeNO 是反映Th2 的重要指標(biāo)［7］，與嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘表型的相關(guān)性較好［8］。二甲雙胍組及再治療組高FeNO 水平患者比對(duì)照組高，且其組內(nèi)FeNO 平均水平也比對(duì)照組高。表明，使用二甲雙胍的2 型糖尿病患者哮喘表型傾向于嗜酸性粒細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變。另外，使用二甲雙胍后IL-17 明顯比對(duì)照組降低。表明二甲雙胍對(duì)Th1 炎癥或中性粒細(xì)胞炎癥有抑制作用。

吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β 受體激動(dòng)劑是治療哮喘的基礎(chǔ)方案；大部分依從性好的患者在此方案下能得到有效的控制，而其中糖皮質(zhì)激素是控制哮喘患者氣道炎癥的主要藥物。但多個(gè)研究表明，糖皮質(zhì)激素主要針對(duì)Th2 炎癥、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的治療，對(duì)這類患者有明確的作用。而對(duì)于部分中性粒細(xì)胞表型或混合細(xì)胞型哮喘患者的作用有限，因此較多重癥、難治性哮喘患者多以這兩個(gè)表型為主［9］；FeNO 水平升高也是提示糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的有效指標(biāo)［10］。因此，二甲雙胍可以改善2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者疾病控制水平與其促進(jìn)哮喘患者炎癥表型的改變密切相關(guān)。

綜上所述，對(duì)于2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者，使用二甲雙胍控制血糖有利于改善哮喘癥狀，其機(jī)制可能與其促進(jìn)哮喘患者炎癥表型趨向于嗜酸性粒細(xì)胞表型改變相關(guān)。給臨床上制定2 型糖尿病合并過敏性哮喘治療方案有一定的潛在應(yīng)用前景。