奧美沙坦酯的合成工藝優(yōu)化

陳 煒, 楊 健

(浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310027)

1 前 言

奧美沙坦酯 (4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯) 是由日本SankyoPharma研制的一種抗高血壓藥物，屬于血管緊張素Ⅱ類受體拮抗劑[1]，2002年5月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，具有降壓作用明確、藥效穩(wěn)定持久、副作用較小、耐受性好等優(yōu)點[2]。奧美沙坦酯的專利保護期已過，但國內(nèi)仿制藥少，價格高，對其合成工藝的改進具有重要意義。

目前文獻報道的奧美沙坦酯合成工藝，主要可以分為兩類。一類是咪唑類中間體先與聯(lián)苯類中間體烷基化、水解，再與4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮酯化，經(jīng)過脫保護得到奧美沙坦酯[3-9]；第二類是咪唑類中間體先與4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮酯化，再與聯(lián)苯類中間體經(jīng)過烷基化反應(yīng)、水解等步驟得到奧美沙坦酯成品[10]。不同路線的區(qū)別主要有兩點，一是關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)不同，二是合成過程采用的催化劑種類不同。文獻報道大多采用格氏試劑、氫化鈉或者叔丁醇鉀等作為催化劑，存在催化劑價格昂貴、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)不易控制等問題，且得到的中間體雜質(zhì)較多，需要引入額外的純化步驟，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。收率方面，文獻報道總收率范圍為45%～55%，存在較大提升空間。

2 實驗部分

2.1 分析儀器及試劑

WRS型熔點儀，Bruker Esquire-LC質(zhì)譜(MS)分析儀，Bruker Avance DMX 500 核磁共振儀，Shimadzu LC-20A高效液相色譜 (HPLC) 儀。乙腈等其他試劑均為分析純。

2.2 奧美沙坦酯的合成

2.2.1 中間體4的合成

稱取30.0 g 原料1、76.7 g 原料2、7.5 g的氫氧化鈉和790.0 g溶劑乙腈，加入至2 L的四口反應(yīng)瓶中，機械攪拌，此時體系呈固液兩態(tài)。……