慢性心力衰竭相關認知功能障礙研究進展

張 晶，包 鑫，梁文霞，聶倩文，張正義

(蘭州大學第二醫院 全科醫學科，甘肅 蘭州 730030)

心力衰竭(heart failure, HF)是由于各種心臟結構或功能異常導致心排血量不能滿足器官及組織代謝需要的一組復雜臨床綜合征。認知功能障礙(cognitive disorder, CD)泛指各種原因導致的認知功能如學習和記憶等神經行為學的損害，從輕度認知功能損害到癡呆。近年來，越來越多的研究證據顯示慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)與CD存在密切關系，CHF會導致CD，而CD又會增加CHF患者反復住院、癡呆、殘疾、自理能力和生活質量下降等風險[1]。有研究證實，CHF患者的左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)越低，其認知功能越差[2]。預防CHF患者相關CD，改善認知狀態，可有效降低醫療保健成本，減輕醫療負擔，提高患者治療方案的依從性，降低與認知衰退相關的病死率，是進一步研究的一個具有重要意義的領域。本文將對CHF相關CD的研究進展作一綜述。

1 CHF相關CD

CHF的CD患病率因研究而異，范圍為30%～89%，這取決于所使用的測量工具類型和所研究樣本的特征[3]。CHF患者的CD通常是細微的缺陷，很難用標準的篩查儀器檢測出來，在使用神經心理學工具進行的研究中表明，CHF患者中可觀察到嚴重程度不同的認知缺陷，包括記憶力、注意力、執行功能和心理運動速度，其下降通常不會導致嚴重的功能障礙，也不符合癡呆癥的標準，特征是認知能力下降超出了預期的正常年齡水平[4]。其中超過75%的CHF患者合并輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)，表現為注意力、執行功能、視覺空間功能、記憶力、知覺速度和語言功能的缺陷[5]。來自系統評價和薈萃分析的最新證據發現，CD的存在與CHF患者病死率的升高密切相關[6]。此外，CHF患者最佳疾病管理的自我保健要求內容廣泛，包括每日稱重、液體限制、癥狀監測、低鈉飲食和服藥等，然而大部分CHF患者由于出現記憶力下降和注意力不集中，進而影響到患者在提醒用藥、定期復查、病情監測、識別CHF癥狀等方面的自我護理能力，無法遵循復雜的藥物治療方案并認識到癥狀惡化常被認為是重新入院的原因[7]。

2 CHF相關CD發病機制

2.1缺氧和血腦屏障破壞 CHF和CD病理生理學仍在研究中，CHF可能通過各種直接和間接機制引起認知能力下降，主要原因是低度缺氧導致血腦屏障(blood brain barrier, BBB)緊密連接破壞[8]。BBB構成神經血管單位的關鍵結構，主要由大腦微血管內皮細胞形成，緊密連接蛋白(tight junction proteins, TJP)對其完整性起重要作用[9]。低氧導致缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)的釋放，HIF-1導致血管內皮因子-1(vascular endothelial growth factor 1, VEGF-1)的產生，過量的VEGF-1使TJP離域和酪氨酸磷酸化增加，通過破壞緊密連接從而導致BBB通透性增加[10]。此外，CHF氧化損傷可導致大腦中局部細胞因子的產生，使淀粉樣蛋白前體蛋白和淀粉樣β蛋白增加，記憶力降低[11]。

2.2腦灌注不足 雖然腦血管具有維持灌注的自動調節機制，但CHF患者的腦灌注不足超過了腦血管的調節能力。CHF導致腦灌注不足從而造成局部缺血，釋放出血管擴張劑如一氧化氮、前列環素、環氧合酶以及血管收縮劑如血栓素A2、內皮素-1和20-羥基二十碳四烯酸，這些物質與阿爾茨海默病的發展有關[12]。慢性腦灌注不足將減少氧的輸送并降低氧化磷酸化，從而導致細胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的合成下降，導致氧化應激。神經元的正常功能和生存依賴于自噬，當發生氧化應激時，神經元的自噬活動減少或受損，無法消除功能異常的細胞器，出現高水平的未折疊或錯誤折疊的蛋白質，最終導致突觸受損，神經傳遞受損，認知能力下降和癡呆[13]。在CHF患者低灌注壓下可能會發生局部灌注不足，慢性低灌注可能導致代謝障礙，腦組織結構減少，最終導致自主神經、神經心理和控制認知的腦功能下降[14]。在CHF的長期病程中，慢性低灌注可能會導致認知能力加速下降，在失代償性CHF中，臨床上通常觀察到嚴重的CD和譫妄發作[15]。

2.3炎性細胞因子 研究發現，白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性細胞因子在CHF中升高[16]。當TNF-α異常表達時，可影響突觸可塑性及抑制神經元突起的生長和分支，影響認知功能，而IL-6可以上調β-分泌酶的表達，導致β-淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，是導致CD的危險因素，IL-1對認知過程有直接影響，海馬中IL-1的異常升高將導致突觸可塑性和記憶力的損害[17]。炎性細胞因子還可通過對N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)受體功能的復雜作用來調節對谷氨酸的應答，進而影響認知功能[18]。

2.4低鈉血癥 在CHF患者中觀察到的低鈉血癥是慢性的，慢性低鈉血癥通常無明顯癥狀，但研究證據表明，慢性低鈉血癥可能與注意力缺陷、步態障礙、跌倒風險和認知障礙有關[19]。低鈉血癥可引起線粒體功能障礙和氧化應激，這在阿爾茨海默病中也起關鍵的致病作用，慢性低鈉血癥通過減少海馬細胞的ATP產生及通過降低海馬突觸的長期增強來誘導記憶喪失，低鈉血癥也會增加β-淀粉樣蛋白的敏感性，從而導致CD[20]。慢性低鈉血癥會使大腦的谷氨酸含量降低約40%，因此慢性低鈉血癥可能會影響神經膠質谷氨酸的吸收和谷氨酸的代謝，這表明突觸興奮性神經傳遞受到慢性低鈉血癥的影響，可能會降低慢性低鈉血癥患者的認知功能[21]。

2.5心房顫動 心房顫動會加劇CHF，繼而減少腦血流量，在CHF患者的認知功能下降中起獨立作用，心房顫動可將血栓栓塞的風險增加5倍，老年患者因心房顫動而引起的CD與微栓塞和腦灌注下降有關[22]。

2.6營養素 較差的營養習慣與CHF患者的注意力、執行功能和記憶力下降有關，營養性生物標志物包括貧血、低鈉血癥、低鉀血癥、高血糖癥和低白蛋白血癥等與CD有關[23]。CHF患者營養不良的風險很高，患者通常不遵守飲食建議，攝入過多的鈉并缺乏重要營養素，不良飲食如缺乏水果和蔬菜、高脂肪和鈉的攝入量過高，常與CHF患者的認知功能下降有關[24]。

3 CHF相關CD常見篩查方法

3.1簡易精神狀態檢查表(standardized mini-mental status examination, SMMSE) SMMSE被用作癡呆癥和阿爾茨海默病更晚期階段的全球篩查工具，SMMSE的評估不需要特殊培訓，醫護人員可以在患者床旁或辦公室內直接開展，操作簡便，可在5 min內完成。SMMSE總分30分，可以篩查方向、短期記憶、注意力和視覺空間技能。SMMSE識別中度至重度CD的敏感性和特異性很高，但檢測MCI的特異性卻很低。因此，SMMSE不是檢測CHF合并MCI的靈敏工具，且在教育程度低的人群中易出現假陽性[25]。

3.2蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment, MoCA) MoCA可評估8個認知領域，包括視覺空間執行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象、延遲回憶和定向力，最多可得30分并專門設計用來識別MCI患者。26分以上代表正常的認知功能；23～26分代表MCI；17～22分代表中度CD；16分以下表示嚴重的CD，提示癡呆。通過將小于12年教育的最終得分加1，可糾正低學歷問題。使用MoCA工具的一個主要優點是可以在10分鐘內完成測評，適用于臨床環境[26]。使用MoCA能最好地平衡敏感性和復雜性問題[27]。

3.3畫鐘繪圖測試(clock drawing test, CDT) CDT要求病人畫出一個鐘表盤, 并標出指定時間分針與時針，以此篩查病人執行功能。CDT評分總分為3分，得分<2分為認知功能下降，其識別CD的敏感度和特異度分別為59%和70%，但不能用于CHF患者合并CD的獨立篩查措施，因為其不能評估患者語言學習和短期記憶功能，建議與SMMSE量表聯合使用。由于CDT包含于MoCA量表，因此不可與MoCA量表同時使用[28]。

3.4自動神經心理學評估指標(automated neuropsychological assessment metric, ANAM) ANAM是一種計算機認知評估軟件，ANAM評估認知范圍包括注意力、處理速度、學習能力、記憶力和視覺空間能力，一項多種臨床疾病人群的研究顯示ANAM預測MCI的敏感性和特異性分別為81%和89.1%，但ANAM尚未被評估為CHF患者MCI的篩查工具[29]。

綜上所述，雖然SMMSE是CHF合并CD研究中使用最頻繁的篩選工具，但它主要用于嚴重CD和癡呆癥的篩查，不是檢測CHF合并MCI的靈敏工具。只有CDT和MoCA量表可評估執行功能，但CDT不涵蓋所有認知領域，不推薦CDT作為CHF患者的獨立篩查措施。ANAM是有前景的篩查儀器，但ANAM仍尚未被評估為CHF患者MCI的篩查工具。MoCA量表有著廣泛的認知篩查領域，對MCI的敏感性高，是國內臨床工作中較為推薦的用于評估CHF患者CD的簡易量表。

4 CHF相關CD影像學表現

4.1磁共振成像 由于神經影像學的進步，發現結構性腦異常與CHF患者密切相關，CHF患者具有更嚴重的白質高信號(white matter hyperintensity, WMH)，WMH本質上是缺血性，繼發于腦缺血和腦供氧減少以后，與整體認知能力下降有關，可導致CHF患者CD加劇，CHF患者CD的病因可能源于腦灌注不足和隨后的WMH[30]。患有CD的CHF患者在注意力和言語記憶領域表現出選擇性認知缺陷，伴隨的磁共振成像提示內側顳葉萎縮可能是CD的結構相關因素[31]。

4.2經顱多普勒(transcranial Doppler, TCD) 研究發現，CHF患者的腦血流速度降低，大腦中動脈血流減少與磁共振成像上的白質病變有關[32]。TCD實用且無創，能可靠地反映腦血流量的變化，但TCD仍假定血流速度與腦血流呈正比，并且超聲動脈的面積保持恒定，鑒于在心血管疾病人群中動脈粥樣硬化，影響動脈直徑，TCD的有效性可能在該人群中下降。未來的研究應直接評估腦血流量，例如動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)或正電子發射斷層成像術(positron emission tomography, PET)，以闡明腦灌注與CHF認知功能之間的關系[30]。

5 CHF相關CD治療

5.1藥物治療及外科手術 接受血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治療的CHF患者，隨著藥物劑量的增加和治療時間的延長，認知能力逐漸得到改善，地高辛對認知的積極影響可能更加復雜，在使用地高辛治療的患者中認知功能的改善可能不僅限于增加心肌收縮力[33]。甲狀腺激素對于神經系統的發育過程有極其重要的作用，可調節學習記憶能力，從而對 CD的治療[34]。對于心房顫動引起的CHF患者相關CD，需要更加關注抗凝治療在改善心房顫動引發的認知功能損傷中的作用，需要更多研究來探索抗凝治療改善認知功能的作用[35]，以及針對腦灌注的治療(如射頻消融)和生活方式干預措施(如運動計劃)是否會改善CHF合并心房顫動患者的認知結局[36]，以期找到合適的治療方案，以減輕心房顫動對認知功能的不良影響。心臟移植和再同步療法通常伴隨著認知功能的改善，這表明與左心室功能相關的認知障礙可能是可逆的，早期發現和治療左心室功能受損不僅可預防CHF，還可預防或延遲認知功能減退[37]。

5.2有氧運動和認知訓練的組合 這種聯合方式干預對認知功能的療效，與僅進行運動或常規護理相比較，在記憶力、執行功能、注意力、處理速度和反應時間方面更有優勢，有氧運動和認知訓練相結合的參與者在3個月時言語記憶有顯著改善，在6個月時有持續改善的趨勢，并且在3個月時的6分鐘步行測試中距離上也有顯著改善[38]。

5.3理療 改善血液循環的技術可能改善CHF患者相關CD，如增強型體外反搏(enhanced external count erpulsation, EECP)，這是由3套充氣壓力袖帶纏在小腿和大腿下部和上部以及臀部組成的一個系統，可增加靜脈回流，增加心輸出量，從而增加大腦血流灌注，改善CHF患者的認知功能[39]。

5.4疾病認知指導 疾病認知指導內容主要包括疾病相關知識、生活方式、飲食方式三大方面，形式多以健康講座、家庭訪視、電話回訪、發放宣傳冊常見[40]。STC飲食評估工具是一種簡化的8項食物頻率檢查工具，檢查報告中快餐、含糖飲料、小吃和餅干、甜點和糖果、黃油和肉、脂肪的消費量較高，表明營養習慣較差，而水果、蔬菜、豆類、雞肉和魚類的消費量高，則表明營養習慣較好。糾正CHF患者的營養習慣及營養生物標志物，有望預防并改善患者CD[41]。

6 小結

CHF相關CD對于CHF患者臨床預后具有重要影響，應加強臨床醫師對CHF相關CD的重視及相關培訓，增加CHF患者CD篩查率。目前臨床尚無防治CHF相關CD的特定方法，因此進一步深入研究并提高對CHF患者CD的早期識別和診斷水平，及早制定有針對性的治療方案，有助于增強患者治療依存性，對提高患者生存質量和延緩癡呆發生具有重要臨床意義。