中藥抗人呼吸道合胞病毒感染的研究進展

鄭海濤 閆永彬 任獻青 翟文生 張霞 袁斌 丁櫻

中圖分類號 R285;R978.7;R282 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1276-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.22

摘 要 目的：為抗人呼吸道合胞病毒（hRSV）的新藥研發和hRSV感染治療策略的制定提供參考。方法：以“中藥”“人呼吸道合胞病毒”“有效成分”“復方”“Chinese medicine”“Human respiratory syncytial virus”“Active ingredient”“Compound”等為中英文關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Medline 等數據庫中組合查詢 2002年8月-2020年2月發表的相關文獻，對抗hRSV中藥有效成分、單味中藥及中藥復方的相關研究進行論述。結果與結論：共檢索到相關文獻146篇，其中有效文獻56篇。有抗hRSV藥理作用的中藥成分有黃芩苷、葒草苷、大黃素、大蒜多糖、綠原酸、甘草酸等，單味中藥有桑白皮、虎杖、板藍根、甘草、夏枯草、黃芩、金銀花等，中藥復方有銀翹散、扶正解毒化瘀方、定喘湯、清氣解毒方、蘇黃止咳膠囊、清肺口服液、連花清瘟顆粒、金欣口服液、柴葛口服液、金振口服液等。其相關作用機制主要包括在體內外直接抑制hRSV活性，降低病毒滴度，減輕炎癥反應;或通過抑制hRSV相關基因的表達，調控相關信號通路及炎癥細胞因子、關鍵蛋白的表達，影響hRSV的生物學過程;或通過代謝途徑，調節hRSV感染后導致的代謝紊亂;或通過免疫調節作用，減輕氣道炎癥，減少神經源性介質等。目前，抗hRSV中藥及其復方有效成分的復雜性以及有效成分對潛在作用靶點研究的局限性均極大程度地制約了中醫藥的現代化和國際化進程。研究者應利用現代技術優化中藥及其復方的藥效物質基礎研究，并深入探討其作用機制，以促進中藥的合理利用與研發。

關鍵詞 中藥;人呼吸道合胞病毒;有效成分;單味中藥;中藥復方

據相關文獻報道，幾乎所有嬰幼兒在2歲前都曾感染過人呼吸道合胞病毒（Human respiratory syncytial virus，hRSV）[1-2]。hRSV不僅是導致嬰幼兒罹患下呼吸道感染性疾病的主要病原體[3]，也是老年人和免疫缺陷患者發生感染性疾病進而導致住院和死亡的重要原因[4-5]。當前，西醫缺少針對hRSV的有效的特異性抗病毒藥物，且相關疫苗的研發應用尚未成熟[6]。臨床采取的治療措施以支氣管擴張藥、激素類抗炎藥和免疫調節劑等藥物為主，雖能取得一定療效，但上述藥物所導致的相關毒副作用（如過敏反應[7]、影響生長發育和骨代謝[8]等）不容忽視。而中藥可通過調控機體整體的免疫狀態發揮抗hRSV的作用，具有毒副作用少、藥源豐富、價格低廉以及多成分、多靶點相互協同的特點，應用前景廣泛[9]。為了解抗hRSV感染中藥的研究進展，筆者以“中藥”“人呼吸道合胞病毒”“有效成分”“復方”“Chinese medicine”“Human respiratory syncytial virus”“Active ingredient”“Compound”等為中英文關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Medline 等數據庫中組合查詢 2002年8月-2020年2月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻146篇，其中有效文獻56篇。現對近年來抗hRSV中藥（包括中藥有效成分、單味中藥和中藥復方）的研究進展作一綜述，以期為抗hRSV的新藥研發和hRSV感染治療策略的制定提供參考。

1 中藥有效成分

中藥成分體系復雜，不同成分往往可通過不同途徑發揮抗病毒作用。目前常用的抗病毒中藥有效成分包括生物堿類、黃酮類、苷類、揮發油類、有機酸類、氨基酸類、酚酸類、鞣質類、蛋白質類、多糖類等。例如，傳統中藥黃芩在抗呼吸道感染方面作用顯著，其作用已在臨床試驗中得到證實[10]，其中該藥的主要有效成分黃酮類物質——黃芩苷和黃芩素具有抗菌、抗病毒、抗炎和抑制腫瘤的作用[11-12]。有研究報道，與hRSV模型組小鼠相比，黃芩苷低、中、高劑量治療組均能不同程度地降低小鼠肺組織中的病毒滴度，其中高劑量治療組小鼠的病毒滴度減少可達50%，該化合物不僅能有效改善hRSV感染造成的肺損傷，還可抑制hRSV感染誘發的炎癥反應，降低肺組織氧化損傷，減少肺組織中炎癥細胞的浸潤，緩解病毒感染病癥狀，提示黃芩苷具有明顯的抗hRSV活性[13]。張麗[14]通過對木芙蓉葉中抗hRSV活性部位進行逐步分離純化和理化鑒定，結合藥理實驗，發現其黃酮類成分可抑制由hRSV引起的小鼠上呼吸道感染，并且這種作用在一定劑量范圍內隨劑量的增加而增強;崔真真等[15]進行的體外研究表明，木芙蓉葉提取物能有效抑制hRSV引起的細胞病變，具有顯著的抗病毒作用，且這種作用發生在病毒進入細胞后。張宏坡[16]通過對金蓮花中黃酮類有效成分葒草苷進行分離鑒定并采用體外細胞培養試驗證實，該化合物可抑制hRSV、甲3型流感病毒、柯薩奇病毒等呼吸道病毒的生長，其作用機制主要是葒草苷可通過吸附于細胞表面或進入細胞內以防止病毒吸附和進入，從而發揮保護細胞的作用。Liu Z等[17]研究發現，從大黃中提取分離的有效成分大黃素可有效抑制hRSV活性，其半數抑制濃度（IC50）為13.06～14.27 μmol/L，選擇性指數為5.38～6.41。張加澤等[18]將地龍粗提物進行分離純化后，對其不同極性部位的體外抗hRSV活性進行了初步評價，發現地龍的醇溶性成分對hRSV具有明顯的抑制作用。有研究表明，大蒜多糖可顯著抑制hRSV病毒L、P基因表達，并顯著下調hRSV感染誘導的白細胞介素6（IL-6）和IL-8表達[19]。此外，還有研究表明，金銀花和甘草也具有抗hRSV作用，且其有效成分綠原酸與甘草酸聯合應用具有協同作用[20-22]。

2 單味中藥

中藥在病毒性疾病治療中應用廣泛且療效肯定，近年來受到學者的極大關注，抗病毒中藥研究也逐漸成為學術界的研究熱點[23]。據不完全統計，通過基礎研究證實具有較好抗病毒活性的中藥目前約有300多種，其中100多種為常用中藥[24-25];同時大量研究結果顯示，中藥在抗hRSV感染中具有明顯的作用和優勢。例如，劉小雪[26]研究發現，桑白皮可用于防治hRSV所致的小鼠肺炎，其減輕炎癥反應的作用機制可能是其不同有效成分可通過調控hRSV磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路與下調血清γ干擾素（IFN-γ）、IL-4的表達而發揮抗hRSV作用。謝彤等[27]采用高效液相色譜-線性離子阱-靜電場軌道雜交質譜（HPLC-LTQ-Orbitrap-MS）這一脂質代謝組學技術，表征空白組、hRSV肺炎組、虎杖組等3組小鼠血漿中脂質代謝輪廓的變化，結果顯示受調控的脂質分子主要為磷脂酰膽堿、三酰甘油和磷酸化神經酰胺;代謝通路分析結果顯示，虎杖提取物可通過調節磷脂代謝以發揮抗hRSV肺炎作用。張李唯等[28]發現，在hRSV感染Hep-2細胞的過程中，板藍根具有預防和早期抑制病毒復制的效應，其機制可能是其提取物可抑制hRSV的穿入、脫殼和生物合成，或活化特定細胞產生某些抗病毒活性介質以抑制病毒復制，但該提取物并未顯示出直接殺傷hRSV的作用。黃筱鈞[29-30]采用細胞病變效應法（CPE）和噻唑藍比色法（MTT）測定了甘草和夏枯草對hRSV的半數中毒濃度（TC50）、IC50和抗病毒指數（TI），結果顯示甘草的TC50為3.21 mg/mL、IC50為0.273 mg/mL、TI為11.76，夏枯草的TC50為3.39 mg/mL、IC50為0.379 mg/mL、TI為8.94;該研究還指出，甘草和夏枯草對hRSV均有明顯的體外抑制作用，既能通過抑制hRSV的吸附和生物合成而抑制hRSV的增殖，又能通過直接殺傷hRSV而阻斷hRSV的感染。另有一些體外細胞試驗證實，黃芩和金銀花均有一定的體外抗hRSV活性，且主要是通過直接滅活、阻止病毒吸附和抑制生物合成等方式并發揮抗hRSV的作用[20，31]。

3 中藥復方

經配伍而成的中藥復方是中醫治療疾病的精髓所在，中藥復方不僅從宏觀上充分體現了中醫的“辨證論治”，而且也從微觀層面體現了中醫的“整體觀念”。中藥復方可根據不同病情及時調整藥物組方，“以變應變、以變防變”，以達到個體化治療并延緩病原菌產生耐藥性的目的。中藥復方在病毒性疾病的防治方面優勢明顯，現已成為治療病毒性疾病的重要手段，并且相關研究熱度多年不減[32-33]。

3.1 中藥湯劑

由金銀花、連翹、桔梗、薄荷、竹葉、甘草、蘆根、荊芥穗等組成的銀翹散是中醫“辛涼解表”的代表方，相關研究表明銀翹散中各組分均可抑制hRSV感染[34]。相關研究發現，與感染hRSV的模型組小鼠相比，低、中、高劑量銀翹散均可改善hRSV感染小鼠鼻黏膜和肺組織炎癥細胞浸潤情況，降低相關炎癥細胞因子的表達量，從而緩解hRSV感染所致的呼吸道炎癥反應，其作用機制可能與抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）炎性體的激活以及降低炎癥因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌相關[34-35]。武先奎[36]開展的一項基于hRSV肺炎模型小鼠的研究發現，由西洋參、黃芩、連翹、漏蘆、赤芍、瓜萎、敗醬草和生薏苡仁組成的扶正解毒化瘀方可通過下調Fas、P53、Caspase-12等基因的表達，調控PI3K/Akt通路相關蛋白Akt、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）及核因子κB（NF-κB）的表達，并減少炎癥細胞因子IL-1β、IL-8的分泌，以達到抗hRSV感染的目的。有研究通過觀察定喘湯對hRSV感染大鼠的影響發現，與模型組比較，定喘湯可有效降低hRSV感染大鼠肺組織中的病毒載量，對外周血免疫抑制細胞具有良好的調節作用，且存在一定的時間-效應關系，其抗hRSV感染的機制可能與下調胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）及特異性轉錄因子GATA3 mRNA的表達，抑制2型輔助性T細胞（Th2）下游因子IL-4、IL-10、IL-13的分泌有關[37-39]。周雅萍等[40]通過使用清氣解毒方含藥血清干預hRSV感染人喉癌上皮Hep-2細胞發現，與模型組比較，清氣解毒方可明顯抑制hRSV，但抑制率較利巴韋林低;利巴韋林和清氣解毒方給藥組的G1期細胞比例均明顯降低，S期和G2期細胞比例明顯升高，凋亡率亦明顯降低（P<0.05），提示該方可通過調節細胞周期而發揮抗hRSV作用。在中醫理論和臨床實踐基礎上擬定的外感清熱解毒方主要由黃芩、蘆根、桔梗、炙款冬花、蒼術等藥材組成，可有效治療外感發熱。體外細胞試驗發現，A549細胞感染hRSV后出現膨脹、變形且大量壞死，而0.01 mg/mL以上濃度的外感清熱解毒方可顯著抑制hRSV感染，鏡檢示A549細胞排列密集，與正常形態基本一致[41]。

3.2 中成藥

因在長期防治病毒性疾病中顯示出較好的臨床效果，且攜帶、服用方便，中成藥已成為臨床上常用的劑型之一。根據國醫大師晁恩祥“風咳”理論，由麻黃、紫蘇葉、地龍、蜜枇杷葉、蟬蛻、五味子、前胡、炒紫蘇子等組方而成的蘇黃止咳膠囊不僅能拮抗hRSV感染，還有止咳、化痰、平喘等作用[42]。

由經方麻杏石甘湯合葶藶大棗瀉肺湯化裁而來的清肺口服液，可用于治療hRSV感染引起的病毒性肺炎，Ⅰ、Ⅱ期臨床觀察研究結果顯示，與服用利巴韋林的對照組相比，清肺口服液試驗組患者的療效更優，且試驗組患者在體溫恢復正常時間、氣喘消失例數和消失時間、肺部啰音消失例數等方面的效果更好（P<0.05）[43]。其作用機制經筆者所在課題組的研究發現，清肺口服液可改善hRSV感染小鼠體內調節性T細胞（Treg）/Th17之間的免疫失衡狀態，增加信號轉導及轉錄激活蛋白5（STAT5）的表達水平，上調抗炎細胞因子IL-10、IL-2含量，下調促炎細胞因子IL-17含量，從而發揮治療hRSV感染的作用[44-47];也有研究報道，清肺口服液抑制hRSV病毒復制并減輕hRSV感染所致氣道炎癥損傷的作用可能是通過下調胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化水平，降低氣道相關炎癥因子IL-6、IL-8的表達實現的[48]。

連花清瘟顆粒由連翹、金銀花、板藍根、炙麻黃、貫眾等藥材組成，臨床常將其用于預防和治療呼吸道病毒感染所致的相關疾病，其機制研究結果顯示，高劑量連花清瘟顆粒可顯著降低hRSV感染小鼠肺內的病毒滴度，降低炎癥細胞因子IL-6、IL-1β mRNA的表達量，緩解hRSV所致肺組織病理性炎癥改變，對小鼠具有一定的改善作用[49]。

汪受傳根據多年臨床經驗擬定的金欣口服液由麻黃、杏仁、桑白皮、石膏、虎杖、拳參、前胡、葶藶子、丹參等藥材組成，具有宣肺開閉、清熱解毒、化痰止咳的作用，是針對小兒病毒性肺炎痰熱閉肺證的良藥。動物實驗表明，金欣口服液可通過調控Janus激酶（JAK）/STAT信號通路，上調hRSV感染大鼠體內Ⅰ型IFN的表達，抑制細胞信號傳導抑制因子1/3（SOCS1/3）的表達來發揮抗病毒的作用[50]。基于氣質聯用技術的體外Hep-2細胞試驗顯示，金欣口服液組與hRSV模型組間的主要差異代謝產物有谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、甘氨酸、檸檬酸、乳酸等，由此認為金欣口服液體外治療hRSV感染的機制可能與調節hRSV感染后引起的相關代謝紊亂有關[51]。

還有研究表明，柴葛口服液[52]和金振口服液[53]可分別通過免疫調節、減少氣道炎癥反應或減少神經源性介質等途徑來減輕hRSV感染模型動物的癥狀。

4 結語

目前，大多數抗病毒中藥以清熱藥、解表藥為主，在防治流行性感冒、上呼吸道感染、毛細支氣管炎、病毒性肺炎、病毒性心肌炎、皰疹性疾病等方面獨具優勢[48]。中藥抗hRSV的作用機制主要包括在體內外直接抑制hRSV活性、降低病毒滴度、減輕炎癥反應;或通過抑制hRSV相關基因的表達、調控相關信號通路及炎癥細胞因子或關鍵蛋白的表達，影響hRSV的生物學過程;或通過代謝途徑調節hRSV感染后導致的代謝紊亂;或通過免疫調節作用，減輕氣道炎癥，減少神經源性介質等。但值得注意的是，中藥及其復方成分的復雜性以及有效成分對潛在作用靶點研究的局限性都極大地制約了中醫藥的現代化和國際化進程。例如，上文提到的中藥有效成分抗hRSV作用研究也僅是對某味中藥中已經明確的有效成分進行探索研究，而未明確的成分是否有效、其效應機制又如何等均未曾深入探討。中藥及其復方的研究則更為復雜，其有效物質基礎及作用機制也是中醫藥研究的棘手之處。而目前中藥及其復方抗hRSV感染的研究也僅局限在某些炎癥細胞因子、蛋白質及單一信號通路上，其研究思路可能與中醫藥治病理念相違背，忽視了中醫藥整體、系統、復雜、多角度的思想內涵。

如何明確中藥及其復方作用的藥效物質基礎，厘清其潛在靶標，進而闡明中藥及其復方的作用機制是當今學術研究領域的重中之重。可喜的是，隨著現代科學技術的發展，基于系統生物中的蛋白質組學[54]和化學物質組學[55]等組學技術為中醫藥研究提供了全新理念和手段;加之近年來興起的系統（網絡）藥理學[56]因其整體系統性思想與中醫藥治療理念相契合，為中藥及其復方的物質基礎研究、效應機制闡釋帶來了新的契機，這些都將為中醫藥的進一步研究發揮積極的推動作用。

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（收稿日期：2019-10-03 修回日期：2020-03-31）

（編輯：孫 冰）