瑞格列奈與那格列奈的Mini衛生技術評估

李宵 郭彩會 趙娜 丁琮洋 孟璐 李穎 董占軍

中圖分類號 R977.6 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1252-09

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.18

摘 要 目的：為醫院決策者遴選、臨床合理使用瑞格列奈與那格列奈提供依據。方法：通過文獻、指南、說明書查閱，藥師與醫師溝通建立百分制評分體系，從臨床必要性、有效性、安全性、經濟性、醫保屬性、基本藥物屬性、原研屬性、藥品包裝屬性、市場屬性及企業屬性等方面分別對瑞格列奈與那格列奈進行Mini衛生技術評估（Mini HTA），并結合權重值對其進行評分。結果：瑞格列奈與那格列奈最終分值分別為77分和74分;二者用于治療2型糖尿病均可有效降低患者的餐后血糖，且副作用小、安全性佳;均為醫保目錄收錄品種，均是原研藥品，且便于貯藏，有效期均較長;盡管二者的價格偏高但其生產企業信譽度良好、且在全球范圍內廣泛使用，是2型糖尿病患者的優良選擇。但二者也有一定差異，瑞格列奈可應用于腎功能較差[腎小管濾過率預估值（eGFR）<30 mL/min]的患者且不需調整劑量，那格列奈因經腎臟排泄故需根據eGFR調整劑量;瑞格列奈屬于基本藥物而那格列奈為非基本藥物;瑞格列奈不需遮光貯藏而那格列奈需注意遮光貯藏。此外，多種肝藥酶誘導劑或抑制劑均可與二者產生相互作用，特殊人群應謹慎用藥。結論：本次Mini HTA可為醫院遴選及合理使用瑞格列奈與那格列奈提供參考依據。2型糖尿病患者可結合自身條件及需求合理選擇使用兩種藥品;與其他藥物合用時需密切監測血糖，防止低血糖的發生。

關鍵詞 Mini衛生技術評估;藥品遴選;瑞格列奈;那格列奈;安全;有效

Mini Health Technology Assessment of Repaglinide and Naglinide

LI Xiao，GUO Caihui，ZHAO Na，DING Congyang，MENG Lu，LI Ying，DONG Zhanjun（Dept. of Pharmacy， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050057， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for hospital decision-maker to select and use repaglinide and naglinide reasonably. METHODS： Through reviewing literautre， guideline and instruction， full score system was estalished for comunni- cation between pharmacists and physicians; from the aspects of clinical necessity， effectiveness， safety， economy， medical insu-? rance attribute， essential medicine attribute， original research attribute， drug packaging attribute， drug market and enterprise attributes， the Mini health technology assessment （Mini HTA） was carried out for repaglinide and nateglinide， and scored on the basis of weight value. RESULTS： Repaglinide and naglinides final score were 77 and 74， respectively. For type 2 diabetes， both of them could reduce postprandial blood glucose， and had less side effect and good safety. They were both included in the medical insurance list. Both of them were original varieties， easy to store and had a long period of validity. Although they were expensive in the treatment of type 2 diabetes， their manufacturers had a good reputation and were widely used in the world， which was a good choice for patients with type 2 diabetes. But they were different to certain extent; repaglinide could be used in patients with poor renal function [eGFR<30 mL/min] without dose adjustment; nateglinide should be adjusted according to eGFR for renal excretion. Repaglinide was essential medicine but nateglinide wasnt; repaglinide didnt need shading storage but nateglinide did. In addition， a variety of liver drug enzyme inducers or inhibitors may interact with the two drugs， and special groups should be used with caution. CONCLUSIONS： Mini HTA provide reference for the selection and rational use of repaglinide and nateglinide; patients with type 2 diabetes can select suitable drug according to their own conditions and needs. When combined with other drugs， blood glucose should be closely monitored to prevent the occurrence of hypoglycemia.

KEYWORDS? ?Mini health technology assessment; Drug selection; Repaglinide; Nateglinide; Safety; Effectiveness

衛生技術評估（Health technology assessment，HTA）是國際上常用的政策分析工具，旨在為決策者制定循證政策提供科學依據。Mini衛生技術評估（Mini health technology assessment，Mini HTA）是一種運用多學科方法綜合考量藥品、設備、診療、技術的臨床必要性、經濟性等因素，以對相關衛生技術作出全面系統評價的決策工具，其目的是為醫院決策者遴選藥品、引入醫療技術設備等提供參考依據[1]，尤其可對臨床頗受爭議的資源配置問題起到關鍵性的決策作用[2-3]。

胰島素促泌劑是指通過促進胰島素分泌而發揮降糖作用的藥物，其中瑞格列奈與那格列奈為新型降糖藥，二者作為餐時血糖調節劑，能改善早相胰島素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，隨餐服用方便且安全性高，是2型糖尿病患者的理想選擇[4]。盡管二者作用相似，但在不良反應（ADR）、貯藏條件等方面仍略有差別。為此，本研究從臨床必要性、有效性、安全性、經濟性、醫保屬性、基本藥物（以下簡稱“基藥”）屬性、原研屬性、藥品包裝屬性、市場屬性及企業屬性等10個方面對瑞格列奈與那格列奈兩種胰島素促泌劑進行Mini HTA，旨在為醫院決策者遴選和臨床合理使用兩種藥品提供依據。

1 資料與方法

本次研究采用百分制的評分體系對瑞格列奈與那格列奈進行臨床必要性、有效性、安全性、經濟性、醫保屬性、基藥屬性、原研屬性、藥品包裝屬性、市場屬性及企業屬性等10個方面的系統評估，該評估體系既包括了藥品本身療效、安全、費用、穩定性的評估，又考量了藥品于醫保、基藥的收錄情況，還涵蓋了藥品生產企業的全球信譽度等信息。其中，必要性、有效性、安全性和經濟性為藥品的核心屬性，分值占比為60%，是藥品遴選和合理用藥的評估基礎;醫保、基藥、原研屬性為政策屬性，分值占比為20%，可反映藥品的惠民程度;藥品包裝屬性、市場屬性、企業屬性的分值占比為20%，可一定程度上反映藥品的質量和療效。

兩種藥品藥理作用及臨床研究的相關循證研究及不良反應內容通過檢索中國知網、萬方數據、維普網等中文數據庫及Embased、PubMed、Metstr等外文數據庫獲得;瑞格列奈與那格列奈的指南推薦證據通過查閱美康MCDEX、藥智數據、Up To Date、醫脈通等指南檢索工具獲得;藥品價格通過查詢河北省醫療機構藥品交易采購平臺中瑞格列奈與那格列奈及磺脲類藥物掛網價格獲得;醫保和基藥情況通過檢索2019年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》及2018版《國家基本藥物目錄》獲得;兩種藥品的市場信息及生產企業的相關信息通過查閱美國FDA、歐洲藥品管理局（EMEA）、日本藥品數據庫（PMDA）、國家藥品監督管理局（NMPA）網站所發布的藥品信息及美國《制藥經理人》（Pharm Exec）公布的2018年全球制藥企業50強的目錄獲得。此外，用法用量、不良反應、貯藏條件及效期等信息通過查詢藥品說明書獲得。各項評分的分值及權重由我院臨床藥師與醫師逐項溝通后確定。

2 評估細則

2.1 必要性

為評估目標藥品在院內臨床使用的必要性，可從藥物藥動學參數及藥理作用機制等方面橫向對比同類藥品，評估該藥品藥理作用與療效的優劣勢及可替代性[5]。該項指標評估細則分為5檔，權重為3，即最高檔得分為15分、最低檔得分為3分，詳見表1。

2.2 有效性

目標藥品臨床使用的有效性可通過目標藥品是否經診療規范、指南、專家共識等推薦，并注意查看指南推薦中的證據級別及有無高質量的Meta分析、臨床對照試驗（RCT）研究成果等來考察。該項指標評估細則分為5檔，權重為3，即最高檔得分為15分、最低檔得分為3分，詳見表1。

2.3 安全性

為了全面客觀評估目標藥品的安全性，本研究將該指標的評估細則分為4個子項目，詳見表1。

2.3.1 ADR 目標藥品ADR的嚴重程度可通過查閱藥品說明書中ADR、注意事項及中英文文獻中有關ADR的報道，根據《不良反應分級及常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版》中的分級標準及CTC分級標準進行評估，本項目評估細則分為6檔，權重為1，即最高分為6分、最低分為1分。

2.3.2 特殊人群 目標藥品用于特殊人群（包括兒童、老人、孕婦、哺乳期婦女、肝腎功能異常患者）的安全性可通過查閱藥品說明書中的“禁忌”“注意事項”及相關文獻，并依據美國FDA妊娠分級進行評估，該項目評估細則分為可用、慎用、禁用3檔，權重為1，即最高分為3分、最低分為1分。

2.3.3 相互作用 藥物之間相互作用對其在體內的濃度、代謝、活性等的影響也是藥物安全性的重要評價指標，該項目評估細則也分為可用、慎用、禁用3檔，權重為1，即最高分為3分、最低分為1分。

2.3.4 其他 為了進一步評估藥品的安全性，將ADR的可逆性、有無特別用藥警示、上市時間是否>5年等3項內容也納入評估，權重為1，即最高分為3分、最低分為0分。

2.4 經濟性

目標藥品的經濟性評估內容包括同通用名藥品、治療某種疾病的同藥理作用機制藥品、治療某種疾病的所有藥品等3個藥品清單中的藥品單價與全程藥費的橫向對比（僅評估單用該藥品產生的費用，不包含該藥品使用前的降糖藥及聯合用藥費用）。本研究根據河北省醫療機構藥品交易采購平臺（以下簡稱“網采平臺”）中的藥品掛網價格計算藥品單價及日治療費用。該項指標中，3個藥品清單的評估細則按照治療費用高低均分為5檔，權重均為1，即最高分為15分、最低分為3分;每項單獨評分，經濟性最終結果為3個清單的總分，詳見表1。

2.5 醫保屬性

醫保屬性即目標藥品是否收載于2019年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，以評估大眾對目標藥品的受益程度[6]。依據藥品是否在國家醫保甲類、乙類目錄中，是否存在限制條件等，將該指標的評估細則分為5檔，權重為2，即最高分為10分、最低分為2分，詳見表1。

2.6 基藥屬性

基藥屬性即目標藥品是否收載于國家衛生健康委員會頒布的2018版《國家基本藥物目錄》中，以評估目標藥品滿足大眾需求的程度[7]。該指標的評估細則分為2檔，權重為1，即是基藥計為5分、不是基藥計為1分，詳見表1。

2.7 原研屬性

藥品是否為原研品種、非原研品種是否通過一致性評價可反映藥品的國際公認程度及產品質量[8]。根據目標藥品是否為原研品種及是否通過一致性評價，將該指標的評估細則可分為3檔，權重為1，即最高分為5分、最低分為1分，詳見表1。

2.8 藥品包裝屬性

2.8.1 貯藏條件 藥品的貯藏條件可反映目標藥品制劑的穩定性、貯藏環境的要求及患者使用的便利性。該指標的評估細則分為5檔，權重為1，即最高分為5分、最低分為1分，詳見表1。

2.8.2 有效期 有效期的長短可反映目標藥品的穩定性程度及質量保持期限。該指標的評估細則分為4檔，權重為1，即最高分為4分、最低分為1分，詳見表1。

2.9 市場屬性

藥品的市場屬性可反映目標藥品在全球范圍內的銷售情況。本指標的評估內容分為兩部分，分別為該通用名藥品全球使用情況及該廠家藥品全球使用情況。對于國外藥品生產企業所售藥品，可通過查詢美國FDA、歐洲EMEA、日本PMDA等網站所公布的相關資料獲得;國內藥品生產廠家所售藥品以NMPA網站所發布的藥品信息為準。若產品同時在國外銷售，需請藥品廠家提供相關材料佐證。上述兩部分評估細則均為3檔，權重為1，即最高分為6分、最低分為2分，其市場屬性最終得分為上述兩種情況得分的加和，詳見表1。

2.10 企業屬性

企業屬性用于考察目標藥品生產企業的信譽度及影響力，可反映目標藥品生產企業的實力[9]。企業屬性依據藥品生產企業是否為2018年全球50強制藥企業，是否為我國工信部醫藥工業百強榜企業、中國醫藥研發產品線最佳20強工業企業等來衡量。該指標的評估細則分為5檔，權重為1，即最高分為5分、最低分為1分，詳見表1。

3 評估結果

3.1 必要性

在胰島素直接促泌劑中，磺脲類和瑞格列奈、那格列奈均是通過與胰島B細胞上的磺脲類藥物受體（SUR）結合以關閉胰島B細胞膜中三磷酸腺苷（ATP）依賴性鉀離子通道，使胰島B細胞去極化，打開鈣離子通道，使鈣離子的流入增加，從而誘導胰島B細胞分泌胰島素[10]。但磺脲類和瑞格列奈、那格列奈與SUR的作用機制不同：瑞格列奈可完全不可逆抑制鉀離子通道上的SUR1受體Kir/SUR1且對該受體絲氨酸區域結合位點Kir/SUR1[S1237Y]起阻滯作用;那格列奈能可逆性抑制Kir/SUR1，對Kir/SUR1[S1237Y]僅起輕微阻滯作用;而磺脲類可輕度抑制Kir/SUR1，對Kir/SUR1[S1237Y]則無阻滯作用[11]。

磺脲類藥物與非磺脲類藥物的藥動學特征也有所不同，由此導致二者用法用量不同。磺脲類短效促泌劑代表藥格列喹酮的達峰時間為1.4～4.5 h，半衰期為1～2 h;磺脲類中長效促泌劑代表藥格列美脲的達峰時間達2～3 h、半衰期為5～9 h，格列齊特達峰時間長達5 h、半衰期為10～12 h。而非磺脲類促泌劑瑞格列奈與那格列奈達峰時間僅為0.75～1 h，半衰期僅為1～1.5 h，故非磺脲類較磺脲類起效快，降低餐后胰島素效果顯著，且可使患者血糖較快恢復至基線水平，減少低血糖的發生。

由此可見，瑞格列奈和那格列奈與磺脲類藥物雖均作用于SUR，但具體作用機制不同，且控制餐后血糖效果優于磺脲類藥物，故適用于餐后血糖控制不佳的患者，故必要性評分為3檔，二者得分均為9分。

3.2 有效性

通過查閱相關數據庫可知，《中國移植后糖尿病診療規范（2019版）》[12]，9個國內外指南[13-21]以及9個專家共識[22-29]均同時推薦瑞格列奈與那格列奈可用于治療2型糖尿病，另分別有2個專家共識[30-31]推薦了瑞格列奈，1個專家共識[32]推薦了那格列奈，詳見表2。共有相關系統評價文獻18篇[33-50]，其中瑞格列奈的系統評價文獻較那格列奈多，詳見表3。

分析表2、表3可得，瑞格列奈與那格列奈可通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖，且吸收快、起效快、作用時間短，腎功能不全的患者可以使用且不需調整劑量。二者無論單用還是聯合二甲雙胍使用均較其他藥物有明顯的降血糖優勢，且副作用較少。

綜上所述，瑞格列奈與那格列奈均有高質量的診療規范、指南、專家共識、系統評價文獻推薦，評分為5檔，得分均為15分。

3.3 安全性

3.3.1 ADR 依據瑞格列奈和那格列奈藥品說明書中“不良反應”項下相關表述，二者最常見的ADR為低血糖。由于二者作用持續時間短，能使血糖快速恢復到基線水平，從而減少了體質量增加和低血糖等ADR的發生[4]。一項比較新發2型糖尿病患者在服用瑞格列奈前后血糖波動的研究顯示，瑞格列奈不會引起血糖顯著波動[51]。由于兩種藥品ADR癥狀均較輕微，不需干預，故不良反應項細則評分二者得分均為6分。

3.3.2 特殊人群 依據瑞格列奈和那格列奈藥品說明書中“禁忌癥”“注意事項”“老年用藥”“兒童用藥”“藥理作用”“藥物相互作用”項下關于特殊人群的用藥描述，同時參考國外腎損傷老年患者的用藥指南[13]等可以看出，腎功能異常者使用經膽道排泄的瑞格列奈不用調整用藥劑量，而使用那格列奈需根據eGFR調整劑量;糖尿病酮癥酸中毒患者、妊娠期及哺乳期婦女、重度肝功能異常、兒童應禁用這兩種藥品，妊娠分級為C級。故兩種藥物該項得分為1分。

3.3.3 相互作用 瑞格列奈通過細胞色素P450酶（CYP）3A4、CYP2C8、葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）1A1、UGT1A3代謝途徑代謝[52]，那格列奈主要通過CYP2C9代謝，其次為CYP3A4，故與二者產生相互作用的藥物有很多。例如，與CYP2C酶系抑制劑吉非貝齊、甲氧芐啶、氯吡格雷聯用會減少二者藥物代謝，增強降血糖作用;與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、非選擇性β受體阻滯劑、水楊酸鹽聯用也可增強二者的降血糖作用，和/或延長藥物作用時間[53]。此外，CYP酶系誘導劑利福平、苯巴比妥、卡馬西平、噻嗪類和擬交感神經藥等藥物以及甲狀腺激素等均會促進瑞格列奈與那格列奈的代謝而削弱二者的降血糖作用。

參照藥品說明書，當瑞格列奈與CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、環孢素等）或UGT底物地拉羅司等聯用時，亦可發生相互作用，增強降血糖作用;避孕藥、糖皮質激素、達那唑則可減弱瑞格列奈的降血糖作用。而那格列奈與CYP2C9強抑制劑（氟康唑、磺吡酮等）聯用會加強降血糖作用，與生長激素聯用則可減弱其降血糖作用。

為警惕低血糖或高血糖不良事件發生，瑞格列奈和那格列奈與上述藥物合用時應密切監測患者血糖變化，謹慎用藥，故該項目二者得分均為2分。

3.3.4 其他 參考兩藥藥品說明書可知，其ADR均可逆、無特別用藥警示或黑框警示、上市時間均超過5年，故該項得分均為3分。

綜上，瑞格列奈和那格列奈安全性總分均為12分。

3.4 經濟性

瑞格列奈和那格列奈同通用名藥品經濟性評價結果見表4。由于瑞格列奈、瑞格列奈原研品種單價及日治療費用均高于其他同通用名藥品，故二者該項得分均為1分。

與瑞格列奈和那格列奈治療糖尿病同藥理作用機制藥品的經濟性評價結果見表5。由表5可見，瑞格列奈的日治療費用（中位數為16.72元/d）高于其他胰島素促泌劑，故得分為2分;那格列奈單價與日治療費用（中位數為7.06元/d）位于同類藥品的中等水平，故治療費用與同類藥品相當，得分為3分。

通過比較我院所有口服降糖藥物的價格，得出瑞格列奈全程藥費略高于其他降糖藥物，故該項得分為2分;那格列奈單價、全程藥費與同類藥品相當，故該項得分為3分。

綜上所述，經濟性得分瑞格列奈共計5分，那格列奈共計7分。

3.5 醫保屬性及基藥屬性

瑞格列奈和那格列奈均被納入了2019年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，且并無限制條件，故醫保屬性得分均為6分。瑞格列奈收錄在《國家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分5分;那格列奈未收錄進《國家基本藥物目錄》中，故基藥屬性得分1分。

3.6 原研屬性

丹麥Novo Nordisk A/S公司的瑞格列奈與北京諾華制藥有限公司的那格列奈均為原研品種，藥品質量佳，二者原研屬性評價得分均為5分。

3.7 藥品包裝屬性

瑞格列奈貯藏條件為常溫貯藏，對貯藏環境需求較低，故貯藏屬性得分為5分;那格列奈對光敏感，貯藏條件為常溫遮光貯藏，故貯藏屬性得分為4分。瑞格列奈有效期為36個月，那格列奈有效期為60個月，二者貯藏期限均較長，利于患者用藥管理，故藥品有效期得分均為4分。

3.8 市場屬性及企業屬性

經查閱相關網站，丹麥Novo Nordisk A/S公司的瑞格列奈與北京諾華制藥有限公司的那格列奈均在美國、歐洲、日本上市，二者在全球使用情況兩部分得分均為3分，總分均為6分。同時，丹麥Novo Nordisk A/S公司與北京諾華制藥有限公司均為世界50強制藥企業[54]，故企業信譽度得分均為5分。

3.9 小結

綜合以上評估內容所述，瑞格列奈與那格列奈的Mini HTA各條目得分結果匯總見表6。

4 討論

4.1 藥品Mini HTA評估的意義

近年來，醫院HTA的廣泛應用，為其購買決策提供了有力的證據支持[55]，尤其在公立醫院取消藥品加成后，醫院對藥品的遴選更為規范嚴格，既需保證藥品質量，又要節約醫療資源。當下醫療形勢迫使醫院藥事工作者制定出一套規范醫院藥品遴選的HTA體系，并依據評估結果決定藥品去留，既體現了醫院藥品遴選的科學、客觀、公正，又便于院內藥品規范管理。本研究運用的藥品Mini HTA評估快速、便捷且科學、客觀、公正、全面，其評估結果可解決醫療決策者以及醫療需求者亟待決策的問題，如藥品遴選、臨床使用等，現已成為醫院決策者進行藥品決策的首要工具。

4.2 評分細則說明及評分結果分析

為了實現對藥品的全方位評估，本研究所用的評估項目中既有核心屬性（必要性、有效性、安全性、經濟性），又有政策屬性（醫保情況、基藥情況、原研情況），還有藥品的個性評估（貯藏條件、有效期、市場情況、企業情況）。其中，核心屬性最為關鍵，分值最總分為60分;此外，政策屬性關乎患者的用藥受益，故也納入了評分范圍;而藥品個性評估內容能反映出藥品的質量、國際公認度及患者用藥的便利程度。本研究結果顯示，二者在治療2型糖尿病時均可有效降低患者的餐后血糖，副作用小、安全性高且便于貯藏，其有效性與安全性均優于磺脲類胰島素促泌劑，盡管價格偏高但其生產企業信譽度良好且在全球廣泛使用，是2型糖尿病患者的優良選擇，臨床可依據自身條件選擇使用：如老年人腎功能較差（eGFR<30 mL/min）可選擇瑞格列奈，若傾向于選擇基本藥物亦可選用瑞格列奈，若傾向于價格優惠則可選用那格列奈。此外，服用瑞格列奈和那格列奈時均需密切監測患者血糖，防止低血糖的發生。

4.3 Mini HTA的局限性

由于我國HTA發展起步較晚，同時面臨系列挑戰，如技術更新過快、決策轉化難、相關人才稀缺等，需逐漸穩步實現基于全面綜合證據的循證決策。本次Mini HTA初步實現了全面綜合證據的藥品決策，但其評估細則的評分標準仍需繼續進一步細化，比如對于無法明確定義的指標“相同作用機制”“經濟性”等，不能僅憑借決策者自身知識和認知予以評價，而應通過深入調研繼續進行細化與完善[56]。另外，在經濟性評估項目中，未考慮藥物因效果不佳而導致不良事件產生的費用及合并用藥等因素，僅考慮藥品本身產生的治療費用，穩定性稍有欠缺，后期將進一步優化評估細則，強化該項評估內容。此外，由于本細則的制訂和評估結果均依據我院用藥情況，本研究結論尚需進一步驗證。

本研究結論可幫助醫院決策者和臨床工作者快速得到藥品的全面信息，較為客觀公正，便于藥品決策者快速做出正確決策。但若需要更為具體而深入的信息則需逐項細化推敲，故本Mini HTA并非是終點，而是臨床用藥評估的起點，并仍需進一步優化，以期為藥品決策者提供更為客觀、精準的決策支持。

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（收稿日期：2019-10-19 修回日期：2020-03-11）

（編輯：孫 冰）