胃低級別上皮內瘤變內鏡黏膜下剝離術后病理升級的危險因素分析*

吳楊慶，桑建忠，周建波，方瑩

[寧波大學醫學院附屬陽明醫院（浙江省余姚市人民醫院） 消化內科，浙江 余姚 315400]

胃腫瘤是全世界特別是東亞地區最常見的腫瘤之一。全世界最常致死的腫瘤中，胃腫瘤居第3 位，其預后與分期相關，進展期5年生存率不足30%，而早期5年存活率可達90%以上[1-3]。隨著胃鏡檢查的廣泛普及以及染色內鏡、電子放大內鏡、窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）等技術的應用，胃黏膜癌前病變的檢出率逐年遞增。低級別上皮內瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）作為胃黏膜癌前病變與胃癌關系密切，不少LGIN 患者內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）后病理較活檢病理升級，臨床上對于活檢LGIN 的患者選擇隨訪還是治療存在爭議。本研究通過探討LGIN患者ESD 術后病理升級的危險因素，以指導此類患者的臨床診療，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年9月－2019年7月在本院活檢診斷為胃LGIN 病灶共138 處（121 例患者）。其中，108 例（89.26%）為單發病灶，10 例（8.26%）有2 處病灶，2 例（1.65%）有3 處病灶，1 例（0.83%）有4 處病灶。記錄患者的性別、年齡、碳14 呼氣試驗幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染狀態、病灶部位、大小、病灶形態有無凹陷、表面有無發紅、有無潰瘍、有無自發性出血、有無不規則白色不透明物質（white opaque substance，WOS）、是否為多發病灶、活檢塊數、術前活檢和術后病理結果。術前與術后病理結果均由本院經驗豐富的病理科醫師閱片 審核。

1.2 研究方法

對活檢診斷為LGIN 的病灶均采用標準ESD 治療。胃LGIN ESD 術后病理升級病例見附圖。ESD 術后病灶標本固定延展，標注口側、肛側，常規脫水，石蠟包埋，切片，經HE 染色，顯微鏡下觀察。活檢及ESD 術后病理診斷分類參考2002年西方的胃腸道上皮性腫瘤VIENNA 分類[4]。胃黏膜上皮內瘤變根據細胞異型和結構紊亂程度分為LGIN 和高級別上皮內瘤變（high-grade ntraepithelial neoplasia，HGIN）。LGIN相當于胃黏膜輕度和中度異型增生，HGIN 相當于重度異型增生和原位癌。

附圖 胃LGIN ESD 術后病理升級病例 Attached fig.Case of pathological upgrade after ESD of gastric low-grade intraepithelial neoplasia

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，單因素分析計數資料采用χ2檢驗，其中P＜ 0.05 的變量納入多因素Logistic 回歸分析，多因素分析結果采用OR^ 值及95%CI 表示，以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后病理結果

138 處病灶中，ESD 術后有2 處（1.45%）病理降級為炎癥；70 處（50.72%）病理仍為LGIN；46處（33.33%）升級為HGIN；20 處（14.49%）升級為早期胃癌，其中有18 處（13.04%）為黏膜內癌，1 處（0.72%）ESD 術后病理提示黏膜下浸潤＜ 500μm，1 處（0.72%）ESD 術后病理提示黏膜下浸潤超過500μm，基底切緣及脈管浸潤均為陰性，追加外科手術治療。ESD 術后病理升級率為47.83%（66/138）。

2.2 ESD 術后病理升級的單因素分析

單因素分析結果提示，病灶大小≥2 cm 和病灶形態凹陷與ESD 術后病理升級相關（P＜ 0.05）。而性別、年齡、碳14 呼氣試驗HP 感染情況、病灶顏色、不規則WOS、活檢塊數、表面潰瘍、自發性出血、多發病灶及病灶部位均與ESD 術后病理升級不相關（P＞ 0.05）。見表1 和2。

2.3 ESD 術后病理升級的多因素分析

將病灶大小及病灶形態變量納入多因素Logistic回歸分析：病灶大小≥2 cm（OR^ = 6.872，95%CI：2.197 ～21.499，P= 0.002）是LGIN 在ESD 術后病理升級的獨立危險因素。見表3。

表1 ESD 術后病理升級患者情況的單因素分析 例Table 1 Univariate analysis of patients with pathological upgrading after ESD n

表2 ESD 術后病理升級病灶情況的單因素分析 處Table 2 Univariate analysis of pathological upgrading after ESD n

表3 ESD 術后病理升級的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis results of pathological upgrading after ESD

3 討論

胃黏膜上皮內瘤變是一種癌前病變，分為LGIN和HGIN。有研究[5-8]指出，HGIN 的患者中，有60.00%～85.00%的患者在幾個月至3年的隨訪中進展為胃癌，此類患者往往會選擇積極內鏡下治療，且已達成普遍共識。有研究[9]報道，LGIN 患者胃癌年發生率為0.6%，在長時間隨訪過程中病理進展的比例為15.50%～26.90%[10-11]，這導致臨床醫生對此類患者的治療產生了爭議，也忽略了LGIN 本身對患者病情進展的因素。有學者建議對此類患者采取內鏡復查隨訪，也有學者建議，對此類患者直接行內鏡下ESD治療[11-14]。2012年歐洲共識已經指出：對于內鏡下未發現明確病灶的LGIN，建議1年內隨訪[15]；對于內鏡下有明確病灶的，可考慮內鏡下切除，以獲得完整病理評估。但在臨床工作中，不少LGIN 患者ESD術后病理與活檢病理有較大差異。本研究顯示，術前LGIN 病灶術后病理升級率高達47.83%（66/138），高于相關研究[16-24]報道的10.80%～42.20%，說明本中心對LGIN 的診斷正確率還有待提高。本研究中共有2 處病灶術后病理升級為早癌浸潤至黏膜下層，其中有1 處病灶黏膜下浸潤＞ 500μm 的早期胃癌，追加了外科手術，對于此類患者進行積極干預可以大大改善預后。本研究中術后病理符合率為50.72%，低于國內相關研究[25]報道的77.21%。因此，需要在行ESD 治療前充分告知患者內鏡下活檢的局限性及病理升級的可能，更加注重對此類患者的觀察和活檢，進一步指導內鏡下治療。內鏡下活檢診斷為LGIN 的患者，ESD 切除后病理為無瘤變或異型增生的發生率小于5.00%[16-17，19-24]。本研究中，有2 處（1.45%）病灶ESD 術后病理降級為炎癥，考慮為病灶淺且小，活檢完全咬除了病灶。對于LGIN 患者術后病理升級的現象，原因多種多樣。國內有相關研究[24，26]表明，病灶≥2 cm、病灶表面發紅、表面凹陷或存在潰瘍、病灶表面自發性出血及病灶位于近端胃是術后病理升級的獨立危險因素。本研究單因素分析提示：患者年齡、性別、病灶部位、病灶顏色、有無不規則WOS、活檢塊數、碳14 呼氣試驗HP 感染情況、病灶表面潰瘍、病灶自發性出血及是否為多發病灶與術后病理升級不相關（P＞ 0.05），而病灶大小和病灶形態與術后病理升級明顯相關（P＜ 0.05）。進一步多因素Logistic 回歸分析提示，病灶大小≥2 cm 為LGIN ESD 術后病理升級的獨立危險因素，與國內相關研究[24，26-27]部分一致。隨著病變程度進展，往往病灶越大，不同程度的病變范圍越廣，而門診活檢取材大小、內鏡醫師對病變的識別及精準活檢能力的不同，容易造成漏檢病變較重的部位，導致術后病理升級。有研究[16，21-22]指出，凹陷性病變在術后病理升級病變中占32.00%～75.40%，病變凹陷也是切除病理升級的獨立危險因素。本研究中，凹陷性病變在病理升級病變中占84.85%（56/66），單因素分析提示，病灶凹陷與ESD 術后病理升級相關（P＜ 0.05），而在多因素分析中，病灶凹陷與ESD 術后病理升級無關（P= 0.050），可能與樣本量不足相關。

本研究的局限性在于：①患者活檢取材部位、活檢塊數、大小和深度不一，LGIN 的細胞學及結構異常分布部位不同，常局限于上皮的下半部，取材部位不合適、過少、過小或者深度過淺均會低估LGIN 的性質；②患者門診內鏡活檢前未統一應用色素內鏡和放大內鏡精細觀察病灶，有學者推薦內鏡活檢前采用放大內鏡結合色素內鏡檢查，可以觀察病灶各個部位的腺管開口、形態以及黏膜微血管等，從而判斷病變進展最突出的部分，然后進行靶向活檢，有效提高內鏡活檢的陽性率，避免活檢塊數過多[10，28-29]；③本研究樣本量有限，需要更大樣本多中心的數據來證實LGIN 術后病理升級的危險因素。

綜上所述，內鏡下活檢是診斷LGIN 的金標準，大多數情況下可通過活檢明確病變性質，但臨床上LGIN 在ESD 術后病理升級的情況也不少見，腫瘤具有非同質性，故活檢不能完全反映LGIN 病灶的性質。臨床工作中應該通過各種手段不斷提高活檢正確率，當LGIN 病灶大小≥2 cm 時應注意存在病理升級的可能，積極行活檢復查，甚至通過ESD 或外科手術明確病灶性質。