流產史不孕患者行體外受精-胚胎移植后的妊娠結局

郝好英，宋小兵，呼琳，賈楠，張翠蓮

(河南省人民醫院/河南省生殖醫院/鄭州大學人民醫院，河南 鄭州 450003)

隨著社會經濟的飛速發展，環境污染的問題日益突出，受不良生活習慣和各種壓力等影響，生育期女性不孕癥的發病率也明顯升高[1]。體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)的應用解除了眾多不孕癥患者不能生育的痛苦，緩解了家庭和社會的壓力。有流產史的患者是重復流產的高危人群，也是進行IVF-ET的主要對象。流產不僅會對育齡女性產生巨大的精神壓力和身體損傷，也會影響家庭的穩定。本研究通過回顧性分析探討不同流產次數流產史不孕患者首次行IVF-ET治療后的妊娠結局，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年7月至2019年1月于河南省生殖醫院首次進行IVF-ET的患者。納入標準：(1)女方為繼發性不孕；(2)夫妻雙方首次進行IVF治療；(3)女方年齡>18歲且<35歲；(4)男方精液正常，授精方式選擇IVF；(5)夫妻雙方染色體正常；(6)移植日子宮內膜厚度>6 mm；(7)排除女方子宮畸形、輸卵管不暢、子宮內膜腺肌癥、卵巢功能低下(卵巢早衰、卵巢儲備功能降低、早發性卵巢功能不全、卵巢低反應等)、高泌乳素血癥等因素；(8)患者在受精后第3天進行胚胎移植，移植胚胎數目為1枚或者2枚。最終納入550例患者。根據流產次數將患者分為A組(176例)、B1組(170例)、B2組(145例)、B3組(59例)。A組：生育過子女且沒有流產經歷的繼發不孕癥患者。B1組：未生育過子女且流產1次的患者。B2組：未生育過子女且流產2次的患者。B3組：未生育過子女且流產≥3次的患者。

1.2 治療方法促排：于上個月經周期黃體中期開始，對患者皮下注射GnRH激動劑曲普瑞林[達必佳，輝凌(德國)制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20100365]，每次0.1 mg，每日1次，月經第3～5天改為每次0.05 mg，每日1次，直至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020674)注射日，同時使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10940097)啟動促排卵。根據患者卵巢反應性及超聲和激素水平調整Gn劑量，當有3個卵泡直徑≥18 mm或2個卵泡直徑≥19 mm或1個卵泡直徑≥20 mm時，當晚肌注HCG 4 000～10 000 IU。36～38 h后經陰道取卵，受精方式為IVF。參照文獻[2]于受精第3天根據形態學對胚胎進行評級，選擇Ⅰ級和Ⅱ級的優質胚胎進行移植。

1.3 收集指標年齡、不孕年限、體質量指數(body mass index，BMI)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone，FSH)、孕酮(progesterone，P)、雌二醇(Estradiol，E2)、催乳素(prolactin，PRL)、睪酮(testosterone，T)、移植日內膜厚度及移植胚胎數目。

1.4 妊娠結局參照中華醫學會生殖醫學分會專家共識[3-4]進行臨床結局指標的觀察。臨床結局指標包括臨床妊娠、胚胎著床、多胎、流產、異位妊娠、活產和早產。胚胎移植術后第28天B超提示存在孕囊及胎心搏動者即為臨床妊娠(包括異位妊娠)。臨床妊娠率=(臨床妊娠周期數/移植周期數)×100%；胚胎著床率=(著床胚胎數/移植胚胎數)×100%；多胎率=(多于1胎妊娠的周期數/臨床妊娠周期數)×100%；流產率=(流產周期數/臨床妊娠周期數)×100%；異位妊娠率=(發生異位妊娠周期數/臨床妊娠周期數)×100%；活產率=(至少有1個活嬰分娩的周期數/移植周期數)×100%；早產率=(孕20整周后至37整周前分娩周期數/臨床妊娠周期數)×100%。

2 結果

2.1 一般情況4組患者年齡、不孕年限、BMI比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 4組患者基本情況比較

注：BMI—體質量指數。

2.2 促排卵情況兩組LH/FSH比值、基礎P、基礎E2、基礎PRL、基礎T、移植日內膜厚度及移植胚胎數目比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 4組患者促排卵情況比較

注：LH—黃體生成素；FSH—卵泡刺激素；P—孕酮；E2—雌二醇；PRL—催乳素；T—睪酮。

2.3 妊娠結局A組、B1組、B2組、B3組胚胎著床率分別為50.74%(172/339)、50.15%(167/333)、48.38%(134/277)、50.88%(58/114)。4組患者臨床妊娠率、胚胎著床率、多胎率、異位妊娠率、活產率、早產率和流產率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3和表4。

表3 4組患者臨床妊娠率、活產率比較[n(%)]

表4 4組患者多胎率、流產率、異位妊娠率、早產率比較[n(%)]

注：各組的總例數均為臨床妊娠例數。

3 討論

IVF-ET是目前治療不孕癥的重要手段，主要適用于子宮內膜異位癥、排卵障礙、男方少弱精子癥、免疫性不孕和不明原因不孕等不孕癥的治療。自然流產是IVF常見的妊娠并發癥，也是困擾臨床的一大難題[5]。通過IVF助孕的流產史不孕患者也較多。

既往流產者本身可能存在宮頸機能缺陷等問題，易引發再次流產，而人工流產術和清宮術等手術也可能導致宮頸機能受損和宮腔損傷，甚至出現瘢痕子宮，致使患者再次流產率升高及抱嬰成功率降低[6]。Wang等[7]發現流產患者的臨床妊娠率并不會降低，甚至有所升高，推測部分免疫機制導致流產刺激子宮或子宮內膜容受性增強，為隨后的妊娠做準備。Yang等[8]研究發現，第1周期IVF后的流產患者，再次助孕后的流產率更高，但妊娠率無變化。Kalu等[9]發現，流產組和活產組的流產率及臨床妊娠率均沒有差異。本研究結果顯示，具有流產史患者的臨床妊娠率、胚胎著床率、多胎率、異位妊娠率、早產率和活產率與無流產史的患者比較，均無明顯差異。女方年齡、不孕年限、BMI、子宮、卵巢及內分泌代謝異常等是影響輔助生殖妊娠結局的因素。本研究排除了子宮、卵巢及內膜的因素，排除了染色體和內分泌異常的患者，限定了女方年齡，各組的基本情況和促排卵情況無差異。這在一定程度上解釋了為何本研究中具有流產史的患者流產率有所升高，但差異不顯著。需要對流產史與IVF妊娠結局的關系進行進一步研究。明確相關危險因素在自然流產發病中的作用環節，探索相應的防治策略。

綜上所述，存在流產史的不孕患者行IVF-ET不會增加重復流產的風險，IVF-ET妊娠結局與既往流產的次數無關。