尼可地爾聯合水化對伴有腎功能不全的冠心病患者造影劑腎病的預防作用

馬光，王國良，李敏，侯德和，肖東斌，薛永亮，滕偉

(河南大學第一附屬醫院 心內科，河南 開封 475001)

隨著介入技術和含碘造影劑的廣泛應用，造影劑腎病已經成為醫院獲得性急性腎損傷的第三大原因[1]。造影劑腎病是指應用造影劑后72 h內發生的急性腎損傷，血清肌酐的絕對值升高44.2 μmol·L-1或在基礎值上升高25%，還要排除其他原因導致的急性腎功能損傷[2-3]。造影劑腎病的發生不僅增加住院時間及醫療費用，還增加住院率及死亡率[4-5]。術前應用藥物預處理來減少造影劑腎病的發生具有臨床意義。術前水化是預防造影劑腎病的有效方法之一。尼可地爾不僅有硝酸鹽側鏈產生硝酸酯類擴血管作用，還有ATP敏感的K+通道開放作用。尼可地爾被廣泛用于心絞痛及慢血流或無復流的治療。尼可地爾通過作用于離子通道發揮藥物性預適應作用，從而可以有效預防腎功能不全患者發生造影劑腎病[6]。本研究旨在探討對腎功能不全患者應用尼可地爾聯合水化能否較單用水化更能降低造影劑腎病的發生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取于河南大學第一附屬醫院2017年10月至2019年7月行擇期冠狀動脈造影術或冠狀動脈支架植入術的腎功能不全的冠心病患者。納入標準：造影劑應用前1個月內腎功能穩定，腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)為30～59 mL·min-1·1.73-1m-2(根據Cockcroft-Gault公式)。排除標準：(1)ST段抬高急性心肌梗死需要急診PCI患者；(2)充血性心力衰竭患者(LVEF<30%)或心源性休克患者；(3)對造影劑或尼可地爾過敏患者；(4)圍手術期應用腎臟毒性藥物；(5)圍手術期應用N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉等具有腎臟保護的藥物；(6)不能配合完成研究以及未知情同意者。將入組患者按照治療方法分為尼可地爾聯合水化組(63例)和單純水化組(66例)。尼可地爾聯合水化組女25例，男38例；平均年齡(60.34±11.00)歲；造影劑的使用量為(117.27±30.68)mL。單純水化組女20例，男46例；平均年齡(59.12±11.60)歲；造影劑的使用量為(120.13±25.79)mL。兩組患者性別、年齡、造影劑的使用量比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。該研究經河南大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法納入患者均應用非離子型造影劑碘克沙醇，術前2 h應用生理鹽水按照1 mL·kg-1·h-1的速度進行水化直至術后24 h。尼可地爾聯合水化組患者在介入操作前1 d應用尼可地爾片，每日3次口服直至術后72 h。單純水化組僅單純使用水化。所有患者均經橈動脈途徑介入操作，術前服用雙聯抗血小板藥物(阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛)，穿刺時選用橈動脈入路，動脈鞘穿刺成功后應用肝素抗凝(70～100 U·kg-1)，根據患者冠脈病變及支架置入情況決定是否應用替羅非班。術前和術后48 h留取患者血樣標本。

1.3 觀察指標應用全自動生化儀測定所有入組患者的肌酐及胱抑素C水平。eGFR(Cockcroft-Gault公式)：(男性)eGFR(mL·min-1)=(140-年齡)×體質量(kg)/72×血肌酐(mg·dL-1)；(女性)eGFR(mL·min-1)=(140-年齡)×體質量(kg)/85×血肌酐(mg·dL-1)。造影劑腎病的診斷標準：應用造影劑后48～72 h內新發的腎功能障礙或原有腎功能障礙惡化，一般在使用造影劑后48～72 h內血肌酐升高大于44.2 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)，或比基線升高25%以上，并且排除其他因素引起的急性腎功能損傷。

2 結果

2.1 造影劑腎病的發生率129例患者中共發生造影劑腎病21例，其中單純水化組15例，發生率為22.73%，尼可地爾聯合水化組6例，發生率為9.50%。尼可地爾聯合水化組造影劑腎病的發生率低于單純水化組，差異有統計學意義(χ2=4.123，P=0.042)。

2.2 術前及術后肌酐、胱抑素C、eGFR的變化兩組術前肌酐、胱抑素C和eGFR水平的比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。尼可地爾聯合水化組術后48 h肌酐及胱抑素C水平低于單純水化組，eGFR水平高于單純水化組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者手術前后腎功能指標比較

注:與同組術前比較，aP<0.05；與單純水化組術后48 h比較，bP<0.05；eGFR—腎小球濾過率。

3 討論

隨著造影劑在介入操作中的廣泛應用，造影劑腎病的發病率顯著升高，成為醫源性急性腎損傷最重要的病因之一。造影劑腎病的病理生理機制還沒有完全清楚，主要機制為腎臟缺血的血流動力學改變，氧自由基生成增加的氧化應激損傷以及造影劑直接對腎小管損傷的細胞毒性[7-10]。尼可地爾兼有硝酸酯類作用和K+-ATP離子通道開放劑的作用，可以擴張冠脈血管和改善微循環，被廣泛應用于冠心病的治療。腎臟是富含血管的器官并與心臟的部分特點一致。尼可地爾可以減少腎血管的收縮，改善腎臟血流，也可以作用于線粒體的離子通道來減少氧化自由基的生成，從而對腎臟產生保護效應[11]。尼可地爾通過改善腎臟血流和模擬缺血預處理來減少腎臟功能的損傷。

腎功能不全患者清除造影劑能力減弱，使造影劑對腎組織的毒性、氧化應激、炎癥反應等效應加重，導致造影劑腎病的發病率升高[12]。目前普遍認為預防造影劑腎病的方法是減少造影劑的用量以及在圍手術期進行水化[13]。本研究所有納入患者均進行水化處理，尼可地爾聯合水化較單純水化不僅明顯降低腎功能不全患者術后造影劑腎病的發病率，還能抑制術后48 h的肌酐、胱抑素C的升高和腎小球濾過率的下降。胱抑素C是近年來發現的反映腎功能的一個較好的指標[14]。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白質中的一種，分子量較小，能從腎小球濾過并全部被近曲小管重吸收并降解，不被腎小管分泌，其濃度主要由GFR決定，不受肌肉活動、性別、年齡、營養等因素影響[15]。

綜上所述，尼可地爾的應用不僅可改善冠心病患者的臨床癥狀，還能減少介入術后造影劑腎病的發生率；造影劑腎病的發生可能與腎功能、造影劑的種類和劑量、慢性腎疾病等因素有關。值得說明的是，雖然本研究造影劑均為非離子型造影劑碘克沙醇，但是造影劑的用量及患者的合并癥有差異。因此，仍需要進行多中心大樣本前瞻性的隨機對照研究進一步證實。