達格列凈對PCI術后患者心血管結局的影響

白玉潔，趙曉燕，郭影影，楊家明

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450000)

目前，全世界有超過4.15億人患有糖尿病(diabetes mellitus，糖尿病)，預計到2035年全球糖尿病患者將超過6億[1]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍然是糖尿病患者的首要死亡原因[2]。研究證實，糖尿病患者經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后支架再狹窄和主要心血管不良事件(major cardiovascular adverse events，MACE)發生率高，治療效果及預后差[3]。目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并CVD患者的降糖治療選擇有限，強化降糖可能增加死亡率[4]，對心血管系統產生不利影響[5-6]。因此，確定安全有效的降糖方法至關重要。

達格列凈是新型鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)。國外已有多項大型隨機臨床對照試驗證實SGLT2i對動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic CVD，ASCVD)患者心血管結局有益[7-9]。美國糖尿病和心臟病學會指南推薦將SGLT2i用于ASCVD患者[10]。但是，在不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UA)并接受過PCI的患者中應用SGLT2i對心血管的影響尚不清楚。本研究評估與標準治療比，加用達格列凈對UA合并T2DM并接受過PCI治療的患者心血管結局的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院2018年5月至2019年5月因UA接受PCI治療且合并T2DM的91例患者的臨床資料。(1)納入標準：①因UA接受過PCI治療，合并T2DM；②年齡≥18歲；③糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平為6.5%～12.0%；④肌酐清除率≥60 mL·min-1。(2)排除標準：①既往接受過SGLT2i治療；②合并其他類型糖尿病或其他內分泌疾??；③存在泌尿系統感染；④急性心肌梗死；⑤嚴重肝、腎功能不全；⑥惡性腫瘤；⑦孕婦或哺乳期女性；⑧資料缺失。

1.2 分組及治療方案根據是否使用達格列凈將91例患者分為達格列凈組(每日單獨服用達格列凈10 mg或聯合其他降糖藥)和對照組(應用除SGLT-2i以外的其他降糖藥)。

1.3 觀察指標患者年齡、性別、糖尿病史及其他相關病史，用藥前及用藥后6個月體質量指數(body mass index，BMI)、血壓、空腹血糖、HbA1c、尿酸、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血脂、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、Gensini評分及相關用藥。主要觀察事件為MACE、心力衰竭住院(hospitalization for heart failure，HHF)、心絞痛住院。MACE定義為心血管原因死亡、心肌梗死或卒中，排除因有計劃的擇期血運重建再入院的患者[11]。

2 結果

2.1 基線資料兩組患者人口學特征、心功能、降糖藥物、心血管藥物等方面相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

續表1

注：aP以Fisher確切概率法計算；1 mm Hg=0.133 kPa；BMI—體質量指數；HbA1c—糖化血紅蛋白；eGFR—估算的腎小球濾過率；NT-proBNP—氨基末端腦鈉肽前體；TC—總膽固醇；LDL-C—低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C—高密度脂蛋白膽固醇；LVEF—左室射血分數；LVEDD—左心室舒張末期內徑；DPP-4—二肽基肽酶4；GLP-1—胰高血糖素樣肽1；ARNI—血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑；ACEI—血管緊張素轉化酶抑制劑。

2.2 達格列凈對心血管危險因素的影響用藥6個月，達格列凈組與對照組比，BMI、收縮壓、空腹血糖、HbA1c、eGFR、HDL-C指標增量差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組用藥前后心血管危險因素變化量比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa；BMI—體質量指數；HbA1c—糖化血紅蛋白；eGFR—估算的腎小球濾過率；TC—總膽固醇；LDL-C—低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C—高密度脂蛋白膽固醇。

2.3 達格列凈對心功能的影響用藥前，兩組血清NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。達格列凈組用藥6個月后血清NT-proBNP水平較前降低(P<0.001)，LVEDD較前減小(P<0.05)。用藥6個月后，達格列凈組血清NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的心功能相關指標變化比較[M(P25，P75)]

注：與組內用藥前比，aP<0.05；NT-proBNP—氨基末端腦鈉肽前體；LVEF—左室射血分數；LVEDD—左心室舒張末期內徑。

2.4 心血管結局和再入院率兩組MACE發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。使用Kaplan-Meier法擬合再入院事件對數生存函數，達格列凈組因心衰或心絞痛再入院率低于對照組，差異有統計學意義(Breslow檢驗，χ2=5.002，P=0.025)，見圖1。

表4 兩組患者的心血管結局(n)

注：aP以Fisher確切概率法計算。MACE—主要心血管不良事件，包括心血管原因死亡、心肌梗死及腦卒中。外周動脈疾?。和庵軇用}介入、支架植入或手術血運重建；因周圍動脈阻塞性疾病導致下肢截肢；最近12個月內間歇性跛行，踝臂指數<0.9。

圖1 兩組心力衰竭入院或心絞痛入院患者對數生存函數

2.5 并發癥兩組各并發癥發生率差異無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發癥比較[n(%)]

注：aP以Fisher確切概率法計算。

3 討論

糖尿病是PCI術后支架再狹窄最重要的危險因素之一。與非糖尿病患者比，糖尿病患者PCI術后并發癥發生率高，治療效果差。長期高血糖會導致血管內皮損傷，增加炎癥反應，加速細胞增殖，引起更廣泛的內膜增生、斑塊形成、斑塊不穩定和血管重構。與非糖尿病患者比，糖尿病患者血管平滑肌細胞快速增生導致管腔狹窄，使巨噬細胞浸潤、富含脂質和膠原的硬化斑塊形成增加。另外，糖尿病患者有更多的新生血管形成，導致斑塊更易出血破裂[12]。

目前，尚無在PCI術后患者中應用達格列凈的中國人群相關報道。本研究發現，在UA合并T2DM且接受PCI治療的患者中應用達格列凈，可產生短期心血管獲益。本研究觀察人群基線資料組間差異無統計學意義，依從性好，治療規范，抗血小板藥物使用率達100%，并根據病情程度使用了預防心室重構和改善心功能的藥物。對BMI、血壓、血糖、血脂的影響得出的結論也與國外相關研究基本一致[7-9]。

達格列凈是一種新型口服降糖藥，應用于臨床后表現出除降糖作用外的多效性，尤其對心血管系統有明確保護作用。SGLT2i心血管結局試驗的薈萃分析顯示，SGLT2i使ASCVD患者的MACE發生率降低了14%，HHF率降低了24%[13]。在有心肌梗死病史的T2DM患者中，達格列凈可使MACE相對風險降低16%[14]。盡管進行了廣泛的探索性分析，但SGLT2i改善PCI術后患者心血管結局的確切作用機制仍不清楚。SGLT2i的降糖、降壓作用難以解釋患者的心血管獲益，因為在同樣的血糖、血壓降幅及控制水平，其他降糖藥物并未產生類似效果[15]。既往動物模型研究表明，SGLT2i可降低心肌氧化應激、間質纖維化和巨噬細胞浸潤[16]，提示PCI患者使用SGLT2i后的心血管獲益可能與血液濃縮和紅細胞壓積增加、氧氣利用效率提高、血管內皮功能改善、心肌底物利用的變化、利尿劑抵抗改善等有關。SGLT2i誘導糖尿的作用會隨著血糖水平及eGFR的下降而減弱，因此其低血糖不良反應發生率低。

總而言之，達格列凈可為PCI術后的UA患者帶來除降糖作用外的多種心血管獲益，且不增加不良反應或相關并發癥的發生，但其確切的作用機制及在心肌梗死急性期應用的安全性和有效性仍有待進一步研究。