前列地爾聯合α-硫辛酸治療2型糖尿病患者勃起功能障礙的臨床效果

劉曄，于春曉，李明明，韓昕健

(棗莊礦業集團中心醫院 a.內分泌科;b.泌尿外科，山東 棗莊 277800)

糖尿病是一個重大的公共衛生問題，在全球范圍內廣泛流行。據統計，全球約有9%的成年人受到糖尿病的影響，勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是糖尿病常見并發癥之一。相關臨床研究顯示，糖尿病患者ED發病率是非糖尿病患者的3倍之多[1]，且會隨著糖尿病患者病程的延長和年齡的增加而升高。糖尿病性ED(diabetic mellitus ED，DMED)患者癥狀比普通患者更為嚴重[2]，其日常生活質量、家庭和諧也受此影響。磷酸二酯酶5型抑制劑是治療ED的較好藥物，但其可導致部分輕度或中度的不良反應，如頭痛、面部潮紅、暫時性視覺異常等，且部分合并心腦血管系統疾病的患者不宜使用。前列地爾是新一代廣譜血管活性藥物，可擴張血管，α-硫辛酸是一種強效氧化應激抑制劑，本研究試將二者聯合應用于DMED患者，比較其與磷酸二酯酶5型抑制劑的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2016年6月至2019年6月棗莊礦業集團中心醫院收治的104例DMED患者為研究對象。(1)DMED診斷標準：①空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol·L-1，隨機血糖≥11.1 mmol·L-1；②ED的診斷和分級依據國際勃起功能指數(Internatial Index of Erectile Function，IIEF-5)，5～7分為重度，8～11分為中度，12～21分為輕度，≥22分表示勃起功能無障礙。(2)納入標準：①符合DMED診斷標準，IIEF-5評分低于22分；②具有正常的思維能力，能夠獨立表達判斷并回答問題；③愿意參與本研究。(3)排除標準：①存在精神疾病；②原發性腺功能減退；③嚴重貧血；④嚴重的外周血管疾病；⑤周圍灌注不良；⑥嚴重的肝或腎功能障礙；⑦其他器質性疾病。采用抽簽法將患者隨機分為觀察組(54例)和對照組(50例)。兩組患者年齡、糖尿病病程、體質量指數相比，差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。所有參與本研究的患者及家屬均對本臨床研究充分了解，自愿簽署知情同意書。本研究經棗莊礦業集團中心醫院醫學倫理委員會審核并批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法所有患者停止服用營養神經、活血化瘀、既往治療ED的藥物，以控制血糖為基本治療，血糖控制標準為FPG<7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PG)<10.0 mmol·L-1。動態控制患者的血壓和血脂。在以上治療的基礎上，對觀察組采用前列地爾注射液(西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20103100)治療，10 μg前列地爾注射液加入10 mL生理鹽水，緩慢靜脈注射，將600 mg注射用α-硫辛酸(上海現代哈森藥業有限公司，國藥準字H20056403)加入250 mL生理鹽水，靜脈滴注，兩種藥物均每天應用1次，連續治療4周。對照組患者口服枸櫞酸西地那非片(廣州白云山醫藥集團股份有限公司，國藥準字H20143255)，每次50 mg，每晚1次，連續治療4周。建議兩組患者在治療期間每月進行4～6次性活動。

1.3 觀察指標(1)治療前及治療結束1周后患者IIEF-5問卷得分(泌尿外科醫生指導填寫)。(2)患者自測勃起硬度分級(erection hardness grading scale，EHGS)：Ⅰ級，陰莖充血但不勃起；Ⅱ級，陰莖可以輕微勃起但插入失敗；Ⅲ級，陰莖插入足夠硬但不強；Ⅳ級，完全堅硬勃起。(3)通過多普勒超聲監測肱動脈血流介導的血管擴張(flow-mediated dilation，FMD)，系統評估治療前后血管內皮功能的變化。FMD值計算方法為：肱動脈直徑變化值/基本內徑×100%。(4)通過IIEF-5和EHGS評分，判斷臨床治療效果。有效是指患者自訴勃起功能改善和(或)IIEF-5評分和(或)EHGS等級提高，無效是指IIEF-5評分和EHGS等級均不變或有降低[3]。(5)兩組患者治療前后FPG、2 h PG及血清睪酮水平。

2 結果

2.1 臨床療效所有患者均接受了完整的治療和隨訪，無病例丟失。對照組治療有效率為80.0%(40/50)，10例勃起功能無明顯改善；觀察組治療有效率為94.4%(51/54)，3例勃起功能無明顯改善。觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.952，P=0.026)。

2.2 血糖及睪酮水平兩組患者治療前后FPG、2 h PG、血清睪酮水平差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、2 h PG 及血清睪酮水平比較

注：FPG—空腹血糖，2 h PG—餐后2 h血糖。

2.3 IIEF-5評分、EHGS分級及肱動脈FMD值治療前兩組IIEF-5評分、EHGS分級及肱動脈FMD值相比，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組IIEF-5評分、EHGS分級及FMD值均提高，觀察組IIEF-5評分、EHGS分級及FMD值均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者IIEF-5評分、EHGS分級及肱動脈FMD值比較

注：EHGS—勃起硬度分級，IIEF-5—國際勃起功能指數，FMD—血流介導的血管擴張。

3 討論

研究表明，ED的發生與糖尿病密切相關，國內報道DMED的發病率為67.1%[4]。該病的發病涉及多方面機制，如NO-cGMP通路功能障礙、局部血管神經損傷、內皮細胞功能紊亂、炎癥等[5]。正常情況下，在性刺激下陰莖海綿體內皮細胞會釋放出2種神經遞質，即內皮素和一氧化氮(NO)，引起陰莖勃起，其中NO是陰莖勃起過程中最重要的神經遞質。NO的重要受體是sGC，因此NO-sGC-cGMP介導內皮依賴性血管擴張這一途徑[6-8]。磷酸二酯酶5通過競爭性抑制cGMP與磷酸二酯酶5結合而失活，減少cGMP的水解，從而提高cGMP水平，造成細胞膜上的鈣通道關閉[9]。當患者處于高血糖狀態時，血管內皮細胞過度糖基化、局部缺氧狀態、自由基的損傷等均會造成血管內皮損傷，進而抑制促勃起遞質NO的合成。

不管是何種原因所致的ED，最終都與陰莖海綿體血流動力學異常有關。肱動脈FMD值是評價NO介導的內皮功能的敏感指標。對于ED患者，FMD值降低是患者血管內皮受損的重要信號。Kovács等[10]的研究也表明FMD值與ED的嚴重程度成正比。血管內皮功能異常，會造成陰莖海綿竇內皮細胞受損，導致平滑肌舒張，進而導致ED。肱動脈FMD值可用于間接評價陰莖動脈內皮細胞功能及患者性功能[11-12]。

磷酸二酯酶5型抑制劑是目前治療ED的一線藥物，它對不同病因導致的ED療效均較好，有效率為79%～84%。本研究中，對照組患者每晚口服磷酸二酯酶5型抑制劑西地那非片，治療有效率達80.0%，自評IIEF-5評分和EHGS分級均有提高，與既往研究結果基本一致[6,13-15]。前列地爾是新一代廣譜心血管和腦血管活性藥物，可以舒張血管平滑肌，擴張血管，達到緩解局部血管痙攣和緩解局部缺血的目的。α-硫辛酸是一種還原-氧化雙向的氧化應激強效抑制劑，可以有效清除氧化應激的終末產物，改善局部細胞的氧化應激反應[11]。本研究結果顯示，用藥后兩組患者IIEF-5評分、EHGS分級及FMD值均提高，觀察組3項指標均優于對照組。

綜上所述，前列地爾聯合α-硫辛酸可有效改善DMED患者改善陰莖動脈內皮細胞功能及勃起功能，提高勃起硬度，但仍需大樣本多中心研究進一步驗證本研究結果。