紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑在初治與復(fù)治晚期食管鱗癌患者中的應(yīng)用效果比較

丁鵬，秦艷茹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

食管癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全世界食管癌發(fā)病率在所有癌癥中排名第7(572 000例新發(fā))，總死亡率排名第6(509 000例死亡)，每20例死亡的癌癥患者中就有1例罹患食管癌[1]。中國(guó)食管癌的發(fā)病和死亡人數(shù)約占全世界的一半，男性發(fā)病率約為女性的3倍，農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率約為城市地區(qū)的2倍，防控形勢(shì)嚴(yán)峻[2]。在組織學(xué)類型上，中國(guó)90%以上食管癌病理類型為鱗癌，而美國(guó)和歐洲約70%為腺癌。此外，中國(guó)大多數(shù)食管鱗癌患者確診時(shí)間晚，即使早期診斷獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，也難以避免復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。化療是治療食管癌的主要方式之一，過(guò)去常用的治療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的“順鉑+氟尿嘧啶”方案。據(jù)報(bào)道，該方案緩解率很低，僅為15%～45%，中位生存期通常短于8個(gè)月[3]。紫杉醇是目前治療食管癌的最有效藥物之一，已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)采納用于一線治療不能手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌[4]，但其溶媒在體內(nèi)降解易引起機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，使紫杉醇的臨床應(yīng)用受到限制。中國(guó)自主研發(fā)的紫杉醇脂質(zhì)體，采用特殊技術(shù)將紫杉醇包封在脂質(zhì)微粒中，從而降低藥物毒性，有效彌補(bǔ)紫杉醇的臨床缺陷。本研究報(bào)道99例接受紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療的晚期食管鱗癌患者，比較其在初治與復(fù)治患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年2月至2018年6月收治的99例晚期食管鱗癌患者臨床資料。初治組51例，復(fù)治組48例。初治組：男34例，女17例；平均年齡為(61.5±8.4)歲；病變位于上段9例，中段28例，下段14例。復(fù)治組：男24例，女24例；平均年齡為(63.4±6.9)歲；病變位于上段5例，中段26例，下段17例。兩組患者性別、年齡、病變部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為食管鱗癌，無(wú)法局部治療(包括無(wú)法手術(shù)或放療)，且至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；②年齡為18～75歲；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Collaborative Oncology Group，ECOG)評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④初次入院查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及心臟彩超結(jié)果基本正常；⑤既往或現(xiàn)在未患其他惡性腫瘤疾病；⑥知曉本研究?jī)?nèi)容，簽署書面知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)紫杉類藥物和鉑類藥物治療，或后續(xù)治療中調(diào)整藥物為其他紫杉類藥物(如紫杉醇、多西紫杉醇等)；②嚴(yán)重的心肺功能障礙；③存在化療禁忌證；④依從性差，不能配合完成治療等。

1.2 治療方法第1天，靜脈滴注紫杉醇脂質(zhì)體(南京思科藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357)，150 mg·m-2，共滴注3 h；第1、2天，靜脈滴注順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)，30 mg·m-2，共滴注1 h。每3周為1個(gè)化療周期，每個(gè)患者接受2個(gè)周期以上的化療，直至患者病情進(jìn)展、不能耐受化療為止。紫杉醇脂質(zhì)體使用前30 min靜脈注射地塞米松10 mg、西米替丁400 mg，肌內(nèi)注射苯海拉明50 mg，預(yù)防可能出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)。常規(guī)給予止吐劑如甲氧氯普胺或托烷司瓊，以減輕胃腸道反應(yīng)。每次用藥時(shí)，紫杉醇脂質(zhì)體在順鉑前給藥。治療期間進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，定期復(fù)查血常規(guī)等，密切觀察患者生命體征，及時(shí)處理不良反應(yīng)。每2個(gè)周期行增強(qiáng)CT或MRI檢查以評(píng)估近期療效，無(wú)疾病進(jìn)展者繼續(xù)下一周期的治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(1)近期療效：根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版，評(píng)估近期療效，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。(2)遠(yuǎn)期療效：采用來(lái)院復(fù)查和電話形式進(jìn)行隨訪，末次隨訪日期為2019年7月，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為化療開(kāi)始第1天至病情進(jìn)展的時(shí)間，總生存時(shí)間(overall survival，OS)為化療開(kāi)始第1天至受訪者死亡或末次隨訪的時(shí)間，以O(shè)S和PFS為遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。(3)不良反應(yīng)：按照通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria adverse events，CTCAE)4.0版評(píng)判試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。生存分析使用Kaplan-Meier法繪圖并采用Log-rank法檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效兩組患者共接受397個(gè)周期的化療，每位患者化療2～12個(gè)周期，中位化療周期數(shù)為4.5個(gè)。兩組化療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療初、復(fù)治晚期食管鱗癌的近期療效對(duì)比(n，%)

注：與對(duì)照組比，aχ2=1.053，P=0.305>0.05。

2.2 生存分析全部患者中位OS為10.3個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月。初治組中位OS為11.0個(gè)月，中位PFS為6.0個(gè)月；復(fù)治組中位OS為10.3個(gè)月，中位PFS為5.2個(gè)月。兩組中位OS、中位PFS，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 兩組總生存曲線比較

圖2 兩組無(wú)進(jìn)展生存曲線比較

2.3 不良反應(yīng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、乏力、皮疹、肝功能異常等。貧血的發(fā)生率最高，達(dá)78.8%，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，4例因出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制而中斷化療。整個(gè)治療過(guò)程中觀察到1例化療相關(guān)性肝損傷，未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡。復(fù)治組中性粒細(xì)胞減少和乏力發(fā)生率高于初治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中性粒細(xì)胞減少χ2=5.433，P=0.020；乏力χ2=7.774，P=0.005)。見(jiàn)表2。

表2 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療初、復(fù)治晚期食管鱗癌的不良反應(yīng)[n(%)]

注：兩組比較，aP<0.05。

3 討論

食管鱗癌是中國(guó)高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，即使完成根治性手術(shù)和輔助治療，預(yù)后仍較差。雖然近20 a來(lái)，新型化療藥物層出不窮，如紫杉醇、替吉奧、吉西他濱和伊立替康等藥物顯現(xiàn)出不錯(cuò)的治療效果，但其帶來(lái)的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等限制著這些新藥的應(yīng)用。紫杉醇，由于其獨(dú)特的抗微管聚集的作用機(jī)制，使得它在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌和食管癌等多癌種的治療中被廣泛應(yīng)用。Ilson等[5]每周給予80 mg·m-2紫杉醇治療102例晚期食管癌患者，1個(gè)周期定義為4周，治療后患者中位PFS為173 d，中位OS為274 d。Kim等[6]在多西紫杉醇加順鉑一線治療晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的Ⅱ期多中心隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其有效率為33.3%，患者中位PFS為5.0個(gè)月，中位OS為8.3個(gè)月。由于普通紫杉醇極難溶于水，因此需要聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇助溶，該助溶劑在體內(nèi)降解時(shí)易引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)為避免此類事件的發(fā)生，可能還需加大激素用量，從而導(dǎo)致一系列激素相關(guān)不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、血糖升高、失眠等。

紫杉醇脂質(zhì)體是采用特殊技術(shù)將紫杉醇包封在脂質(zhì)微粒中的新型制劑。這種直徑為納米級(jí)的脂質(zhì)微粒屬于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，替代易致敏的混合溶媒，直接解決這一問(wèn)題。它擁有的類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，使機(jī)體自身免疫系統(tǒng)激活，且具有一定的靶向性，使藥物主要蓄積在肝、脾、肺等組織器官，從而提高治療指數(shù)，減少治療劑量和降低藥物毒性，極大提高了患者對(duì)藥物的耐受能力[7]。Fetterly等[8]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)確定了每3周輸注紫杉醇脂質(zhì)體的最大耐受劑量為325 mg·m-2，劑量限制毒性為375 mg·m-2，相比傳統(tǒng)紫杉醇175 mg·m-2的給藥劑量有大幅提升。近年來(lái)，周娟等[9]使用紫杉醇脂質(zhì)體135 mg·m-2加順鉑及氟尿嘧啶的3周方案治療26例晚期食管癌患者，總有效率為53.8%，中位PFS為5.1個(gè)月，中位OS為10.3個(gè)月，毒副反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。賈正飛等[10]采用與周娟等[9]相同的化療方案治療49例晚期食管癌患者，獲得了79.6%的1年生存率和46.9%的2年生存率這一令人鼓舞的結(jié)果。不僅如此，紫杉醇能使細(xì)胞停止在對(duì)放療敏感的G2期和M期，與放療聯(lián)合應(yīng)用也可取得不錯(cuò)療效。Liu等[11]回顧性分析了72例局部晚期食管癌患者，36例接受調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和順鉑化療，對(duì)比僅接受調(diào)強(qiáng)放療的36例患者，前者的OS和PFS顯著延長(zhǎng)(中位OS分別為29.7、12.9個(gè)月，中位PFS分別為14.0、6.5個(gè)月)，且兩者均耐受良好。不過(guò)，紫杉醇脂質(zhì)體仍存在很多可改進(jìn)的空間，研究者們還開(kāi)發(fā)出了許多新型脂質(zhì)體，如長(zhǎng)循環(huán)隱形脂質(zhì)體、pH敏感型或熱敏脂質(zhì)體及陽(yáng)離子脂質(zhì)體等，甚至雙重或多重復(fù)合型脂質(zhì)體[12]。

本文中接受紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療的99例初、復(fù)治晚期食管鱗癌患者中位OS為10.3個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月，與國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)結(jié)果相似，略優(yōu)于Ilson等[5]和Kim等[6]所報(bào)道的結(jié)果。本研究旨在探討同等治療模式下初治與復(fù)治的晚期食管鱗癌患者的療效差異，其中初治組有效率(41.2%)高于復(fù)治組(31.3%)，中位OS(11.0個(gè)月)和PFS(6.0個(gè)月)長(zhǎng)于復(fù)治組中位OS(10.3個(gè)月)和中位PFS(5.2個(gè)月)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)治組中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐和乏力發(fā)生率高于初治組，其中中性粒細(xì)胞減少和乏力方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但患者可耐受，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示初治晚期食管鱗癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況略優(yōu)于復(fù)治患者，其原因主要在于復(fù)治患者病史復(fù)雜、腫瘤頑固，既往治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)已然存在，加上機(jī)體抵抗力下降，造成對(duì)骨髓抑制和消化道反應(yīng)抵抗能力較前下降。本研究為回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，未對(duì)食管腺癌進(jìn)行研究，其遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)仍需繼續(xù)觀察。

綜上，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑對(duì)初治與復(fù)治晚期食管鱗癌患者的療效相當(dāng)，不良反應(yīng)較少，復(fù)治患者中性粒細(xì)胞減少和乏力發(fā)生率高于初治患者。