肺部受累的ANCA相關(guān)性血管炎患者臨床特征分析

王寧，張國俊，鮑洪杰

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV)是一種寡或無免疫沉積物的系統(tǒng)性、壞死性血管炎，主要侵犯小血管(即毛細血管、小靜脈或微動脈)，但亦存在累及中小動脈的可能性。其分類主要包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)等[1]，常繼發(fā)于感染、自身免疫性疾病及腫瘤，發(fā)病率尚不明確。AAV臨床表現(xiàn)多不典型，最常見的是肺-腎受累，部分患者因肺部癥狀或胸部影像學異常來院診治，臨床易誤診或漏診。本研究通過進一步探討AAV中肺部受累患者的臨床特征，以期提高臨床醫(yī)務(wù)工作者的診治水平，改善患者臨床癥狀及預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象以鄭州大學第一附屬醫(yī)院2013年1月至2018年1月收治的196例肺部受累的AAV患者為研究對象，患者均符合2012年Chapel Hill會議中系統(tǒng)性血管炎的相關(guān)診斷標準[1]，按該會議系統(tǒng)性血管炎分類標準將患者分為MPA組、GPA組及EGPA組，排除其余明確病因引起的肺部病變患者。

1.2 資料收集收集患者的一般資料、臨床癥狀及體征、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查及診治情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料196例患者中，MPA組患者118例，EGPA組患者42例，GPA組患者36例。MPA組男57例，女61例；EGPA組男24例，女18例；GPA組男21例，女15例。3組性別分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。患者年齡12～83歲，平均(47.39±14.27)歲，其中MPA組(66.48±10.18)歲，EGPA組(50.98±14.47)歲，GPA組(49.16±20.32)歲，3組年齡差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示，MPA組年齡高于EGPA組、GPA組，EGPA組年齡高于GPA組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.2 臨床表現(xiàn)患者常見臨床表現(xiàn)依次為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、胸悶氣喘、體質(zhì)量下降、消化道癥狀、肌痛等。3組患者乏力、胸悶氣喘、體質(zhì)量下降、消化道癥狀、肌痛、咯血、皮疹、精神癥狀等數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，余癥狀數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示：EGPA組乏力和體質(zhì)量下降占比均低于MPA組和GPA組，EGPA組胸悶氣喘者占比高于GPA組，GPA組有消化道癥狀和精神癥狀者占比均低于其他兩組，MPA組肌痛者占比均高于其他兩組，GPA組咯血者占比高于其他兩組，EGPA組皮疹患者占比高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 患者主要臨床表現(xiàn)[n(%)]

注：MPA—顯微鏡下多血管炎，GPA—肉芽腫性多血管炎，MPA—嗜酸性肉芽腫性多血管炎；MPA、EGPA兩組數(shù)據(jù)相比，aP<0.05；EGPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比，bP<0.05；MPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比 ，cP<0.05。

2.3 影像學表現(xiàn)196例患者均接受了胸部CT檢查，其影像學表現(xiàn)出現(xiàn)頻率從多至少依次為磨玻璃影、斑片實變影、肺結(jié)節(jié)、胸膜增厚、纖維條索影、縱隔淋巴結(jié)增大、鼻竇異常、網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)等。3組斑片實變影、胸膜增厚、纖維條索影、網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)頻率差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。組間兩兩比較結(jié)果顯示，MPA組斑片實變影出現(xiàn)頻率低于EGPA組和GPA組，胸膜增厚、纖維條索影、網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)頻率低于EGPA組和GPA組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 3組患者影像學表現(xiàn)[n(%)]

注：MPA—顯微鏡下多血管炎，GPA—肉芽腫性多血管炎，MPA—嗜酸性肉芽腫性多血管炎；MPA、EGPA兩組數(shù)據(jù)相比，aP<0.05；MPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比，bP<0.05。

2.4 實驗室檢查3組患者白細胞、紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肌酐、紅細胞沉降率等數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示，EGPA組白細胞計數(shù)低于MPA組，MPA組紅細胞計數(shù)和血紅蛋白水平低于其他兩組，血清肌酐水平和紅細胞沉降率高于其他兩組，EGPA組中性粒細胞計數(shù)低于其他兩組，嗜酸性粒細胞計數(shù)高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 3組實驗室檢查結(jié)果比較

注：MPA—顯微鏡下多血管炎，GPA—肉芽腫性多血管炎，MPA—嗜酸性肉芽腫性多血管炎；MPA、EGPA兩組數(shù)據(jù)相比，aP<0.05；EGPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比，bP<0.05；MPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比，cP<0.05。

2.5 ANCA相關(guān)檢查根據(jù)患者抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(antineutrophilic cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)檢查數(shù)據(jù)，3組抗髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抗體、抗蛋白酶3(proteinase 3，PR3)抗體數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示，MPA組抗MPO抗體水平高于其他兩組，GPA組抗PR3抗體水平高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 3組患者抗MPO抗體、抗PR3抗體水平比較[M(P25，P75)，RU·mL-1]

注：MPA—顯微鏡下多血管炎，GPA—肉芽腫性多血管炎，MPA—嗜酸性肉芽腫性多血管炎，MPO—髓過氧化物酶，PR3—蛋白酶3；MPA、EGPA兩組數(shù)據(jù)相比，aP<0.05；EGPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比，bP<0.05；MPA、GPA兩組數(shù)據(jù)相比，cP<0.05。

2.6 治療及療效196例患者中8例確診后放棄治療，其中4例死亡，均死于血管炎活動并肺部感染及多器官功能衰竭。185例患者接受糖皮質(zhì)激素治療，其中113例接受糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，47例接受甲潑尼龍沖擊治療，35例接受丙種球蛋白治療，13例接受機械通氣，部分患者還接受包括血液透析、血漿置換等治療，患者臨床癥狀改善明顯，達到臨床緩解。

3 討論

AAV是1種寡或無免疫沉積物的系統(tǒng)性、壞死性血管炎，為歐美國家常見的自身免疫性疾病之一[2]。我國現(xiàn)AVV發(fā)病率尚不明確，趙明輝[3]報道其實驗室近5 a檢出ANCA陽性血清1 000余例，提示我國該類疾病患者亦不少見。

AAV臨床癥狀不典型，具有很強的迷惑性。患者臨床癥狀中發(fā)熱、咳嗽、咳痰為前3位，易被誤診為肺炎，又常因伴乏力、體質(zhì)量下降等，被考慮為肺結(jié)核，亦有患者因胸悶氣喘，應(yīng)用激素后病情緩解而被診斷為支氣管哮喘。組間比較結(jié)果顯示，EGPA患者皮疹出現(xiàn)頻率較其他兩組高。有研究報道約70%的EGPA患者有皮疹表現(xiàn)[4]，本研究結(jié)果與之相符，這可能與嗜酸性粒細胞侵犯皮膚毛細血管有關(guān)。MPA患者肌痛出現(xiàn)頻率高于其余兩組，提示較常累及肌肉組織。MPA組和EGPA組患者消化道癥狀和神經(jīng)癥狀較GPA患者出現(xiàn)頻率高，提示這兩組患者神經(jīng)及消化系統(tǒng)更易受累，與既往報道[5]相符。

我國AAV以MPA患者為主，其胸部CT影像主要包括實質(zhì)型和間質(zhì)型兩種表現(xiàn)[6]。實質(zhì)型主要為雙肺彌漫磨玻璃影、斑片影，間質(zhì)性主要為纖維條索影、網(wǎng)格影、蜂窩影[7]。本研究中可見MPA患者肺部影像中斑實變影、纖維條索影、網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)及胸膜增厚出現(xiàn)頻率均高于其余兩組，對AAV患者的鑒別分類有提示意義。EGPA患者CT影像常見斑片影、磨玻璃影、肺不張、縱隔淋巴結(jié)腫大等，且常為多變性游走性病變[8]。GPA患者胸部CT影像包括結(jié)節(jié)樣和肺炎樣改變，結(jié)節(jié)是GPA最常見的典型表現(xiàn)，結(jié)節(jié)多不規(guī)則，大小不一，肺炎樣改變主要指雙肺不均勻斑片影、肺葉實變及蜂窩狀改變[5]。本研究中GPA患者均有肺部結(jié)節(jié)，其他依次為斑片影等，與相關(guān)報道[5]相符。

AAV患者實驗室檢查結(jié)果缺乏特異性，但對病情活動性及嚴重程度有警示作用[9]。本研究中MPA患者白細胞計數(shù)高于EGPA患者，紅細胞沉降率高于其余兩組，提示MPA較其余兩組患者炎癥反應(yīng)更明顯。MPA患者血肌酐水平高于其余兩組，提示其對腎功能損害較其余兩組嚴重。有研究表明紅細胞沉降率和血肌酐水平影響AAV患者轉(zhuǎn)歸[10]，提示MPA患者較其余兩組轉(zhuǎn)歸較差，且其紅細胞及血紅蛋白水平低于其余兩組，提示其消耗性較其余兩組嚴重。EGPA患者嗜酸性粒細胞計數(shù)高于其余兩組，提示血管及氣道反應(yīng)性升高，引起皮疹、胸悶氣喘等臨床癥狀，其應(yīng)與其他嗜酸性粒細胞增多的疾病尤其是高嗜酸性粒細胞綜合征鑒別，后者亦表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞水平升高及多器官受累，但其嗜酸性粒細胞計數(shù)往往更高，且病理幾乎無肉芽腫及血管炎改變[11]。

ANCA是機體以中性粒細胞胞質(zhì)某些成分為靶抗原而產(chǎn)生的一組異質(zhì)性自身抗體[10]。p-ANCA的對應(yīng)靶抗原為MPO，MPO陽性多見于MPA或EGPA；c-ANCA的對應(yīng)靶抗原為PR3，PR3陽性常見于GPA。根據(jù)相應(yīng)抗體抗原診斷AAV類型的特異度高達99%[12]。本研究中MPA患者抗MPO抗體水平高于其余兩組，GPA患者抗PR3抗體水平高于其余兩組，與上述報道[13]一致。

AAV患者的治療主要為誘導緩解、維持緩解及復發(fā)的治療。誘導緩解應(yīng)盡量達到完全緩解，而維持緩解的主要目標是長期控制不復發(fā)。在進行上述治療時應(yīng)注意藥物本身的副作用[14]。誘導緩解首選方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，其可使90%以上患者的臨床癥狀顯著緩解，完全緩解率可達75%。國內(nèi)外研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細胞毒藥物治療AAV，可有效提高患者生存率[15]。對于重要器官功能受損的重癥患者，推薦應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療，而對于重癥患者腎功能的恢復，血漿置換優(yōu)于甲潑尼龍沖擊治療[16]。本研究中半數(shù)以上患者接受糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，約1/4的患者接受沖擊治療，臨床癥狀緩解明顯。該病后期常合并感染，且其為該病常見死因之一，故預防感染為后期該病治療的重要一環(huán)。

AAV肺部受累患者癥狀不典型，為其診治帶來難度。通過對其臨床及實驗室資料的分析及組間比較發(fā)現(xiàn)：MPA炎癥反應(yīng)、消耗性及腎功能損害較大，影像以實變影和間質(zhì)性改變?yōu)橹鳎筂PO抗體水平升高；EGPA患者嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯升高，常出現(xiàn)皮膚及肺部反應(yīng)性癥狀；肺結(jié)節(jié)為GPA患者典型表現(xiàn)，咯血癥狀較多見，抗PR3抗體水平升高。激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療及激素沖擊治療對該病有積極意義。