冠狀病毒感染的臨床表現及診療進展

李向旭，羅清，馬楠，林睿娟，趙寧民

(1.河南省醫學科學院，河南 鄭州 450016；2.河南省人民醫院/鄭州大學人民醫院 藥學部，河南 鄭州 450003)

目前新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情在我國蔓延，截至2020年2月23日24時，全國累計報告確診病例77 150例，累計死亡病例2 495例，累計收到港澳臺地區通報確診病例112例[1]。結合相關文獻，本研究對冠狀病毒尤其是新型冠狀病毒的臨床表現及診療進展作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 冠狀病毒簡介

已知可感染人的冠狀病毒有7種，包括α屬的229E和NL63、β屬的OC43和HKU1、中東呼吸綜合征相關冠狀病毒(MERS-CoV)、嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒(SARS-CoV)、新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)。229E、NL63、OC43、HKU1由于發現較早且致病能力較弱，稱為傳統冠狀病毒。

2019年底，中國湖北省武漢市暴發了SARS-CoV-2感染疫情。SARS-CoV-2屬于β屬新型冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm[2]。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將其命名為2019-nCoV，國際病毒分類委員會將其命名為SARS-CoV-2，并認為這種病毒是SARS-CoV的姊妹病毒。其引起的疾病由國家衛生健康委員會命名為COVID-19。

2 傳統冠狀病毒感染的臨床表現

COVID-19是新發現的病毒，但與傳統冠狀病毒有一定的類似之處。傳統冠狀病毒感染的臨床表現可作為COVID-19的診療借鑒。

2.1 傳統冠狀病毒感染后呼吸系統臨床表現

2.1.1傳統冠狀病毒感染后呼吸系統臨床表現較輕微 傳統冠狀病毒廣泛存在，呼吸系統臨床表現較輕微。與鼻病毒一樣，傳統冠狀病毒通常與其他呼吸道病毒混合感染，而且也常在無呼吸系統癥狀時檢出。傳統冠狀病毒在兒童中致病性可能較低，目前也發現COVID-19兒童病例癥狀較輕[3]。傳統冠狀病毒可能導致免疫功能受損的宿主出現肺炎，但影響較小。有研究納入了28例傳統冠狀病毒感染的造血干細胞移植(hematopoieticstem cell transplantation，HCT)受者，采集支氣管肺泡灌洗液進行病毒檢測，與同一中心過去發表的研究中感染流感病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)或副流感病毒的HCT受者對比。結果顯示，傳統冠狀病毒感染者生存率與感染其他呼吸道病毒者比，差異無統計學意義[4]。另一項研究顯示，傳統冠狀病毒與肺移植受者的急性排斥反應及閉塞性細支氣管炎綜合征有關，但相關性不如其他呼吸道病毒明確[5]。

2.1.2循環閾值(cycle threshold，Ct)未得到重視 Ct值指每個反應管內的熒光信號到達設定閾值時所經歷的循環數，可用于代表病毒核酸水平。一項歷時9 a的大型研究采用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)技術測量了鼻咽抽吸物中病毒RNA水平，結果顯示，冠狀病毒RNA Ct值與呼吸道疾病嚴重程度有關[6]。但目前Ct值未受到重視。Ct值可作為患者病情評估的有效補充。

2.1.3呼吸系統傳統冠狀病毒感染普遍存在 呼吸系統傳統冠狀病毒感染普遍存在，在社區獲得性肺炎成人患者中，傳統冠狀病毒的檢出率與其他呼吸道病毒(如流感病毒、鼻病毒和RSV)相近或略低。一項研究顯示，在肺炎組中比健康對照組更容易檢出傳統冠狀病毒(13%比4%)，但在相當一部分(10%)非肺炎的下呼吸道感染患者中也檢出傳統冠狀病毒[7]。一項納入歐洲3 104例成人患者的研究顯示，傳統冠狀病毒在最常檢出的病毒中排第3，位于鼻病毒和流感病毒之后[8]。另一項研究分析了美國亞利桑那州2010—2014年的重度急性呼吸系統感染，發現最常見的是流感病毒，其次為人類偏肺病毒、副流感病毒、冠狀病毒、RSV，冠狀病毒中以OC43居多[9]。

2.2 傳統冠狀病毒感染后胃腸道臨床表現傳統冠狀病毒對動物具有明確的腸道致病性，也可能引起人類胃腸道癥狀。一項研究發現：急性胃腸炎患兒中傳統冠狀病毒攜帶率高于對照組(OR=3.3，95% CI 1.3～10.0，P=0.01)，而且糞便和鼻咽標本中均可檢出傳統冠狀病毒，對照組4例傳統冠狀病毒陽性者中有3例在取樣時無癥狀，但曾在前14 d內出現過胃腸道或呼吸系統癥狀[10]。一項研究顯示：發熱>39 ℃、頭痛、有胃腸道病原體、感染傳統冠狀病毒與患者出現胃腸道癥狀有關，傳統冠狀病毒與胃腸道癥狀有一定相關性(OR=2.7，P=0.02)[11]。

2.3 其他臨床表現既往研究顯示，急性和慢性神經系統疾病可能與冠狀病毒有關，但后續研究未能進一步證實。也有研究報告了冠狀病毒感染與川崎病可能有關，但后續研究未能證實這一發現[12]。

3 COVID-19臨床表現

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出COVID-19的主要臨床表現為發熱、干咳、乏力[1]。少數患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在發病1周后出現呼吸困難和/或低氧血癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。重型、危重型患者病程中可為中低熱，甚至無明顯發熱。輕型患者僅表現為低熱、輕微乏力等，無肺炎表現。2月25日，中國疾病預防控制中心在TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation(JAMA)發表了涵蓋72 314例COVID-19患者的分析結果[13]，見表1。

表1 COVID-19感染患者特征

流行曲線顯示，本次疫情可能是一種混合性的暴發模式，早期有一個連續的共同來源，可能是華南海鮮批發市場，而后期大規模在人與人之間傳播。既往有合并癥的患者病死率較高，其中伴有心血管疾病者為10.5%，糖尿病患者為7.3%，慢性呼吸系統疾病患者為6.3%，高血壓患者為6.0%，癌癥患者為5.6%。相較SARS(病死率9.6%)、MERS(病死率34.4%)，COVID-19病死率低[13]。Wang等[14]也總結了SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV感染患者的特征，見表2。

表2 SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV感染患者特征

注：a2020年1月23日數據；b1月21日世界衛生組織數據。

鐘南山團隊研究顯示：(1)SARS-CoV-2感染潛伏期最短為0，最長可達到24 d，中位數為3 d；(2)發熱(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常見的癥狀，而腹瀉(3.7%)和嘔吐(5.0%)少見；(3)需要采用多種手段聯合診斷，僅靠CT確診準確率為76.4%；(4)入院時，82.1%的患者淋巴細胞減少，36.2%的患者血小板減少，33.7%的患者白細胞減少，大多數患者C反應蛋白水平升高，但丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶和D-二聚體水平升高的情況較少見；(5)住院期間最常見的并發癥是肺炎(79.1%)，其次是急性呼吸窘迫綜合征(3.37%)和休克(1.00%)；(6)多因素分析顯示，血氧飽和度、呼吸頻率、白細胞計數、淋巴細胞計數、胸部X線/CT表現與不良結局有關[3]。

4 冠狀病毒的治療

SARS疫情結束后，受WHO委托，美國疾病預防控制中心對SARS既往治療方案進行匯總分析，涉及的治療藥物包括利巴韋林、皮質類固醇、洛匹那韋和利托那韋、干擾素、靜脈注射免疫球蛋白等。研究顯示，雖然已有大量關于SARS治療的文獻報道，但尚無法確定特異性抗病毒藥物[15]。在目前缺乏特效藥的情況下，劉又寧[16]建議COVID-19的治療仍應以對癥和支持療法為主，氧療與包括無創通氣、有創通氣、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)在內的呼吸支持療法，是中重度患者的根本治療措施。

有研究對目前可能有效的抗病毒藥物進行了體外篩選，納入篩選的藥物包含利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹、瑞德西韋、法匹拉韋(favipiravir，法維拉韋)。體外篩選顯示，瑞德西韋和氯喹對COVID-19有較好的效果[17]。考慮到目前抗病毒藥物療效尚不明確，而且不良反應相對較大，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：在臨床應用中進一步評價目前所試用藥物的療效；不建議同時應用3種及以上抗病毒藥物；出現不可耐受的毒副作用時應停止使用相關藥物[2]。

4.1 干擾素干擾素是由淋巴細胞分泌的一種細胞因子，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用，是機體天然免疫的關鍵組成部分。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用α-干擾素，成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次霧化吸入[2]。四川大學華西醫院已注冊臨床試驗(ChiCTR2000029638)，研究新型重組高效復合干擾素治療COVID-19的效果。

4.2 糖皮質激素糖皮質激素一方面會抑制機體免疫功能，可能導致病毒播散，另一方面可以減輕肺部炎癥反應，有利于改善缺氧、呼吸窘迫癥狀。在SARS流行期間，部分患者接受了大劑量糖皮質激素和利巴韋林治療，但效果不確切，而且即時和遲發性不良反應較多。一項歷時3 a的研究發現，接受過糖皮質激素治療的患者中，58%的患者3 a后出現了缺血性骨壞死[18]。

針對COVID-19，WHO和美國疾病預防控制中心已建議不要對無適應證(如慢性阻塞性肺病急性加重)的患者使用此類藥物，而且已經發現糖皮質激素與“流感患者死亡風險增加和MERS-CoV感染者病毒清除延遲”有關[19-20]。但由于目前缺乏更合適的藥物，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》謹慎提出：對于氧合指標進行性惡化、影像學表現進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者，酌情短期內(3～5 d)使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍l～2 mg·kg-1·d-1，應當注意較大劑量糖皮質激素由于免疫抑制作用，會延緩對冠狀病毒的清除[2]。

4.3 利巴韋林利巴韋林屬于核苷類廣譜抗病毒藥物，通過抑制病毒RNA聚合酶和蛋白質合成產生作用。COVID-19的體外研究顯示，利巴韋林的半數有效濃度(EC50)=109.50 μmol·L-1，半數毒性濃度(CC50)>400 μmol·L-1，選擇指數(SI)>3.65[17]。在SARS疫情期間，我國內地和香港、加拿大等地都有應用高劑量利巴韋林聯合其他抗生素，加用或不加用激素治療的經驗案例。研究發現，大劑量利巴韋林可能引發貧血、心功能惡化、電解質紊亂、中樞神經系統毒性[21]。有研究使用洛匹那韋/利托那韋聯合利巴韋林治療了41例SARS患者，結果顯示，相對于111例單用利巴韋林治療的患者，聯合用藥的患者發生急性呼吸窘迫綜合征或死亡等不良事件的風險大幅下降(2.4%比28.8%)[22]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》已經對利巴韋林的用法用量進行了修訂：建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯合應用，成人每次500 mg，每日2～3次，靜脈滴注，療程不超過10 d[2]。

4.4 血必凈注射液血必凈注射液主要由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等中藥材提取物組成，主要成分為紅花黃色素A等。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出[2]：對于重型、危重型病例，可每次靜脈給予血必凈100 mL，每日2次。

4.5 氯喹氯喹于20世紀40年代起用于瘧疾的治療，后來還用于類風濕性關節炎等疾病的治療。氯喹口服后分布廣泛，包括肺部，除具有一定抗病毒作用外，還具有免疫調節作用，可協同增強其體內抗病毒作用[23]。氯喹還是一種良好的自噬抑制劑，動物試驗顯示：氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷[24]。氯喹能阻斷寨卡病毒誘導的自噬現象，從而抑制病毒復制[25]。

有體外研究顯示，氯喹對SARS-CoV有較好的活性，抗病毒活性半數抑制濃度(IC50)為(8.8±1.2)μmol·L-1，CC50為(261.3±14.5)μmol·L-1，具有較好的安全性，而且氯喹體外抑制SARS-CoV的IC50與急性瘧疾治療期間所達到的血藥濃度相近[26-27]。美國得克薩斯大學解析了SARS-CoV-2侵染細胞的關鍵組分刺突糖蛋白(S蛋白)的胞外域(1-1208aa)結構，獲得了一個3.5×10-10m分辨率的不對稱S蛋白的3D重建圖像。研究表明，SARS-CoV-2 S蛋白的整體結構類似于SARS-CoV S蛋白的整體結構[28]。另有研究通過生物學分析得出類似的結論：SARS-CoV-2 S蛋白與SARS-CoV S蛋白結構相似，可通過S蛋白與宿主細胞表面ACE2受體結合，從而感染宿主的上皮細胞[29]。這些研究意味著：SARS-CoV-2與SARS-CoV有一定相似性，氯喹不僅有可能對COVID-19有效，而且可能在體內達到有效的血藥濃度。

目前無氯喹拮抗SARS-CoV-2的體內臨床試驗證據，氯喹對COVID-19有效的證據來自體外實驗。在Vero E6細胞上，磷酸氯喹的EC50=1.13 μmol·L-1，CC50>100 μmol·L-1，SI>88.50，在細胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2感染[17]。鑒于氯喹針對SARS-CoV-2有較高的SI，而且已臨床應用70多年，可能是一種潛在的有價值的COVID-19治療藥物。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用磷酸氯喹，成人500 mg，每日2次，療程不超過10 d[2]。廣東省科技廳及廣東省衛生健康委磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎多中心協作組也發布了《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》，建議對確診為COVID-19輕型、普通型和重型患者，排除氯喹禁忌證后，試用磷酸氯喹[30]。

目前，在中國臨床試驗注冊中心可查到使用氯喹進行COVID-19治療的臨床試驗多達15項，使用的藥物包含了磷酸氯喹、硫酸羥氯喹等氯喹系列藥物。氯喹雖然是老藥，市場供應較充足，但COVID-19是新病，患者可能存在多種合并疾病，而且氯喹也有一定的免疫抑制作用，因此該藥的應用仍需更多臨床試驗驗證。

4.6 洛匹那韋利托那韋洛匹那韋利托那韋片是一種針對艾滋病病毒(human immunodeficiency virus，HIV)蛋白酶的抑制藥物。洛匹那韋是一種蛋白酶抑制劑，可與HIV蛋白酶催化部位結合，干擾病毒的裝配過程。利托那韋是一種活性擬肽類抑制劑，現在很少因其自身的抗病毒活性而使用，但廣泛用作其他蛋白酶抑制劑的增強劑。利托那韋可抑制CYP3A介導的洛匹那韋代謝，提高洛匹那韋濃度，兩者聯合使用來治療HIV感染。在2003年SARS-CoV流行時，香港就在一線治療中使用了該藥物，顯示了一定的效果。SARS-CoV-2與SARS-CoV病毒一樣都屬于冠狀病毒，而且與HIV一樣都屬于RNA病毒，在病毒復制、組裝過程中，可能使用一些相似的蛋白功能，因此該藥有可能能夠抑制SARS-CoV-2。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用洛匹那韋利托那韋(成人每次2粒，每日2次)，療程不超過10 d[2]。

然而，我國一項回顧性研究未發現洛匹那韋利托那韋和阿比多爾具有改善COVID-19癥狀或縮短呼吸道標本病毒核酸轉陰時間的作用[31]。考慮到該研究僅納入134例患者(洛匹那韋利托那韋組52例，阿比多爾組34例，不服用任何抗病毒藥物組48例)，因此，洛匹那韋利托那韋的有效性仍有待大樣本臨床研究確認。目前國內已有多項臨床試驗啟動，如武漢市金銀潭醫院評價洛匹那韋利托那韋和干擾素α-2b聯合治療COVID-19的研究(ChiCTR2000029308)，四川省人民醫院評估洛匹那韋利托那韋聯合恩曲他濱/丙酚替諾福韋治療COVID-19的研究(ChiCTR2000029468)，同濟醫院評估洛匹那韋利托那韋治療COVID-19輕癥患者的研究(ChiCTR2000029539)等。

4.7 瑞德西韋(remdesivir，GS-5734)瑞德西韋是美國吉利德科學(Gilead)在研的一種抗埃博拉和MERS病毒的藥物，該藥已經完成埃博拉病毒的二期臨床試驗。Science報道：瑞德西韋對很多冠狀病毒都有效，可能是治療COVID-19的理想藥物[32]。又有研究確認，在Vero E6細胞上，瑞得西韋對SARS-CoV-2的EC50=0.77 μmol·L-1，CC50>100 μmol·L-1，SI>129.87，在細胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2[17]。在該研究篩選的7種藥物(利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他、氯喹、瑞德西韋、法匹拉韋)中，瑞得西韋SI最高。2020年1月31日，新英格蘭醫學雜志報道了美國第1例COVID-19患者應用瑞德西韋的案例，住院第7天開始使用瑞德西韋，次日退熱，癥狀減輕[33]。2020年2月5日，瑞德西韋治療COVID-19的臨床試驗在武漢市金銀潭醫院啟動，擬入組761例患者。

4.8 阿比朵爾和達蘆那韋李蘭娟團隊體外研究顯示：10～30 μmol·L-1阿比朵爾與未用藥物的對照組比較，能有效抑制SARS-CoV-2，效率達60倍；300 μmol·L-1達蘆那韋能顯著抑制病毒復制，與未用藥物的對照組比較，抑制效率達280倍。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：可試用阿比多爾，成人200 mg，每日3次，療程不超過10 d[2]。然而，我國最新回顧性研究未發現阿比多爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標本病毒核酸轉陰時間的作用[31]。達蘆那韋由于缺乏相關證據，未納入該診療方案。

4.9 抗菌藥物抗菌藥物對COVID-19無效，需避免盲目使用抗菌藥物。對于合并細菌感染的患者，需合理應用抗菌藥物。根據WHO指南建議，對于膿毒癥的患者，應在初次評估1 h內給予經驗性抗菌治療[34]。

4.10 腸道微生態調節劑臨床上使用微生態制劑是預防和治療抗生素相關性腹瀉的主要方法之一，微生態制劑可以保護宿主免受病原菌的侵襲，促進宿主的消化吸收和藥物代謝等[35]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》提出：對于重型、危重型病例，可使用腸道微生態調節劑維持腸道微生態平衡，預防繼發細菌感染。

4.11 中藥從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》開始，診療方案中關于中醫藥的治療方案逐漸完善。本病屬于中醫疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，各地可根據病情、當地氣候特點及患者體質等情況，參照國家診療方案辨證論治。以中醫藥為主的中西醫結合方法在防治COVID-19中正在取得療效，相關醫護人員正在積極探索以“辨證施治”為原則的中西醫結合診療方案。目前一批注冊臨床試驗已陸續啟動，一批候選中藥已經納入研究，如研究新冠一號方治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029637)，研究雙黃連口服液治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029605)，研究熱毒寧注射液治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029589)，研究連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029433)，研究大劑量痰熱清注射液治療新型冠狀病毒肺炎(ChiCTR2000029432)。

4.12 其他作為我國首個治療COVID-19的潛在藥物，法維拉韋(法匹拉韋)于2020年2月15日應急審批上市。法維拉韋是一種鳥嘌呤類似物，屬于廣譜抗流感病毒藥物，由富山化學工業株式會社開發。可惜由于缺乏臨床證據，獲批適應證僅為：主要用于成人新型或復發流感的治療(僅限于其他抗流感病毒藥物治療無效或療效不佳時使用)。體外研究顯示，法維拉韋有一定抗COVID-19效果，但弱于瑞得西韋和氯喹[17]。深圳市第三人民醫院已啟動臨床試驗(ChiCTR2000029600)，探索法匹拉韋治療COVID-19患者的安全性和有效性。浙江大學醫學院附屬第一醫院已啟動臨床試驗(ChiCTR2000029548)，對比巴洛沙韋酯、法匹拉韋與洛匹那韋/利托那韋(克力芝)在COVID-19患者中的療效和安全性。

康復患者的血漿中含有對抗SARS-CoV-2的寶貴抗體。在缺乏疫苗和特效藥的前提下，康復患者的血漿是臨床特異性治療最珍貴的資源。康復者血漿治療適用于病情進展較快、重型和危重型患者[2]。

5 結語

從更廣泛的角度說，新世紀以來，SARS、H5N1、H7N9、MERS、SARS-CoV-2的連續出現和肆虐，其實本身就是對人類社會的一個高度警示。盡管我們建設了無與倫比的人類文明和高度發達的信息社會，但是這些原始的病毒仍然可能對人類世界造成巨大的打擊。研究各種微生物的起源和進化，研究人類傳染病的傳播規律和數學模型，創造新藥，研發疫苗，探索疾病的病理生理機制，建立更適用的疾病預警和追蹤系統，所有這些工作，都是我們未來的使命。