抗AMPAR腦炎合并重癥肌無力1例并文獻復習

唐英超，李曉佳，曾泉滔，冉寧晶， 肖 文，楊東東，楊旭紅

(1.成都中醫藥大學附屬醫院 神經內科, 四川 成都 610075；2.四川省人民醫院 神經內科， 四川 成都 610072)

抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor, AMPAR)腦炎是一種比較少見的自身免疫機制介導的中樞神經系統疾病，而重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)伴胸腺腫瘤是一種神經肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，兩者并存發生其機制是否具有相似性，目前尚不清楚，需要更多的臨床數據來驗證說明。本文描述了1例以認知障礙1周就診的患者，無精神行為異常、四肢抽搐、大小便失禁等表現，神經專科檢查見反應遲鈍，記憶力、計算力明顯下降，經腦脊液、頭胸部影像學檢查診斷為抗AMPAR腦炎、MG伴胸腺腫瘤。該病例臨床少見，其腫瘤較隱匿，值得臨床醫生學習和研究。

1 臨床資料

患者女，47歲，患有“MG”3+年 ，平時長期服用嗅吡斯的明60 mg, 每日3次，癥狀控制可；本次以認知障礙1周于2019年3月5日就診，主要表現記憶力下降，無明顯精神行為異常、四肢抽搐、大小便失禁等表現，否認近期疫苗接種史。神經專科檢查：神清語利，反應遲鈍，記憶力、計算力明顯下降，理解力，定向力尚可，腦膜刺激征陰性，余神經專科檢查正常。簡易精神狀態量表(MMSE)：得分7分(初中)；實驗室檢查：腦脊液常規檢查：有核細胞計數40×106/L, 單個核細胞98%, 分葉核細胞2%。腦脊液生化：糖5.36 mmol/L, 氯化物126.8 mmol/L, 蛋白定量0.29 g/L；腦脊液/血AMPAR2-R-Ab：陽性(1∶100)；腦胸部平掃CT：左側內囊前支見圓形稍低密度影，邊界欠光整，長徑約1.4 cm，右心房旁見一軟組織團塊影，最大層面約5.3 cm×3.0 cm，邊界光整，實質密度尚均勻，致右肺受壓，與右心房分界欠清，考慮占位性病變？ 胸部增強CT：前縱隔右心房旁見一軟組織團塊影，最大層面約5.3 cm×3.0 cm，邊界光整，實質密度尚均勻，增強不均勻強化，病灶致右肺受壓，與右心房分界欠清，考慮腫瘤占位性病變？術前顱腦MRI+DWI+SWI示雙側大腦半球皮髓質交界區、左側基底節區T2、FLAIR高信號、DWI病灶彌散信號、ADC序列混雜信號(見圖1)，余實驗室檢查和輔助檢查未見異常。綜上診斷：①自身免疫性腦炎(AMPAR2-R-Ab)；②MG合并胸腺腫瘤。治療上予以甲鈷胺營養神經、甲強龍序貫療法1 g，每日1次，連用3天、0.5 g ，每日1次， 連用3天、注射人免疫球蛋白22.5 g ，每日1次，連續5天沖擊治療，輔以保護胃黏膜、補鈣、補鉀等對癥治療；經胸外科會診，患者縱膈占位有手術指征，轉入胸外科在全身麻醉下行胸腔鏡下行前縱膈腫瘤切除術，術后“前縱膈腫物”病理診斷符合AB型胸腺瘤(見圖2)。術后胸部平掃CT提示“胸腺占位”術后，縱隔未見確切腫塊影、結節影。患者病情穩定出院，交待門診隨訪，但記憶力癥狀無明顯緩解，長期繼續口服激素維持治療，逐漸減量停藥，囑定期門診篩查腫瘤。

圖1 術前顱腦MRI 雙側大腦半球皮髓質交界區、左側基底節區T2、FLAIR高信號、DWI病灶彌散信號、ADC序列混雜信號

圖2 前縱膈腫物病理a.HE染色：可見梭形、短圓形上皮細胞和梭形纖維母細胞樣(×40)；b.CD99(+)：見少數未成熟T細胞(×40)； c.CK(+)：在細胞膜可見淺黃色或者棕黃顆粒(×40);d.Ki-67(+，約5%)：腫瘤細胞細胞核表達陽性(×40);e～f. CD3、CD5, 可見T淋巴細胞陽性(×40)

2 討 論

自身免疫性腦炎 (autoimmune encephalitis, AE) 泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，而抗AMPAR腦炎屬于自身免疫性抗細胞表面抗原抗體腦炎一種亞型[1-3]，該亞型在2009年首次臨床上報道[4]；其患者的典型癥狀為急性進行性邊緣葉性腦炎，在臨床上一般表現為急性或亞急性的記憶力減退、精神行為異常以及癲癇發作，多發于中年女性，通常發生在有嚴重免疫抑制的患者；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR))腦炎[1]主要表現為彌漫性腦炎，相比之下，抗AMPAR邊緣性腦炎的發病率較低[5-6]。

AE指的是由于神經元抗原成分的異常引起的中樞神經系統炎癥性疾病，目前許多學者[7]依據是否有特異性抗原抗體反應對AE進行分類，分為特異性和非特異性抗原抗體相關腦炎，前者在經過免疫治療后病情可緩解；依據特異性抗原抗體相關腦炎特異抗原所在部位不同[2-3, 8-9]可分為細胞內抗原相關抗體腦炎(PNDS)、抗細胞表面抗原、突觸蛋白相關抗體腦炎和其他自身免疫介導的腦炎；細胞內抗原相關抗體腦炎者多為老年人，抗原與臨床癥狀不直接相關，病程呈單相且不可逆，對免疫治療反應差，主要介導細胞免疫反應，抗體可以誘發T細胞介導的炎癥反應而導致神經細胞的損傷，并進一步破壞其功能；對于抗細胞表面抗原和突觸蛋白相關抗體腦炎來說，此類腦炎的發病機制為特異抗體針對細胞表面抗原或突觸蛋白發生作用，主要通過體液免疫機制引起相對可逆的神經元功能障礙。目前AE確切的神經功能障礙的發病機制仍尚未明確，有待進一步研究。自抗AMPAR腦炎概念第一次提出[4, 10]，把抗AMPAR腦炎歸為AE的一種亞型，其臨床典型表現為認知障礙和癲癇等，病變部位主要為海馬和杏仁核等處，常見于中年女性[6, 10]，其中64%的患者常伴隨腫瘤的發生，如比較常見的肺癌、乳腺癌及胸腺瘤[11]，但是合并MG有胸腺瘤的非常罕見，目前僅有1例報道[12]，本例為第2例。

抗AMPAR腦炎的病因及發病機制尚未完全闡明；有關文獻報道[13]抗AMPAR抗體一般在細胞外谷氨酸受體1(GluR1)以及谷氨酸受體2(GluR2)亞單位抗原決定簇上產生反應，使受體出現反應和內化，進一步減少突觸AMPAR簇；它主要存在于大腦皮層的基底神經節以及小腦內部，參與學習能力、記憶水平；所以通過頭顱核磁共振，能夠觀察到單側或雙側顳葉的T2和FLAIR象出現高表達，另外還能夠觀察到小腦、大腦皮質、基底節以及腦干部位的T2和FLAIR的信號出現異常；該患者的腦電圖有十分典型的表現，我們可以觀察到單側或雙側顳葉出現局灶性癇性活動，還可以見到以彌漫性或多灶性為表現的慢波節律，以及尖波、慢波異常[12, 14]。總的來說，AE是一類免疫相關疾病，臨床上，我們可以通過它的主要癥狀、自身抗體的檢測以及影像學檢查等途徑對該疾病進行診斷，同時可根據腦脊液、血液抗體的檢測對其進行確診。本例病人的主要癥狀急進性的近記憶力減退，血清和腦脊液抗AMPAR抗體陽性，增強磁共振發現大腦半球皮髓質交界區、左側基底節區異常信號，另外還發現了胸腺腫瘤病灶，它是抗AMPAR腦炎的重要診斷指標。

本例患者此次以認知障礙1周就診，診斷AE即AMPAR2-R-Ab型、MG伴有胸腺瘤，長期院外口服嗅吡斯的明。值得關注的是，當前AE、MG伴胸腺瘤之間的發病機制是否具有重疊性或相似性還不清楚，還需要大量的樣本數據來證明。

MG是自身抗體介導、T細胞參與和補體依賴的神經肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，它主要以胸腺作為其靶器官[15]，其胸腺是平衡免疫系統內環境、介導自身免疫耐受的重要免疫器官。MG經常伴隨多種胸腺病變，如胸腺瘤、胸腺增生和萎縮等[16]。胸腺瘤占其中的15%，主要表現為前縱隔腫瘤。有文獻表明，伴胸腺瘤MG患者胸腺瘤組織能夠形成并向外周血中轉移成熟的CD4+和CD45RA+細胞，如果正常乙酰膽堿受體(AchR)抗體反應性的成熟T細胞通過一系列的循環進入胸腺瘤中，可能會被刺激導致自身免疫性疾病。胸腺瘤中的T細胞轉移至外周血或相應的淋巴器官，是導致自身免疫性和自身抗體產生的重要基礎。Buckley等[17]表明，伴胸腺瘤MG病人的外周血T細胞中CD+4/CD+8的水平以及Treg細胞數目顯著降低，且其功能和免疫抑制水平也出現障礙；據文獻[18]表明，胸腺瘤合并自身免疫性疾病是由于細胞免疫以及體液免疫共同作用產生的。文獻報道指出[18]，大量由胸腺瘤產生的T細胞刺激CD4+T細胞，使其從細胞免疫轉換至體液免疫，CD4+ T細胞的主要作用為介導機體產生體液免疫，刺激B細胞產生抗體；由此，我們推測伴有胸腺瘤的AE患者外周血中含有大量的自身抗體。

綜上所述，通過對胸腺免疫功能的了解，推斷出胸腺瘤病人有很大的概率患有自身免疫性疾病，如AE，可能主要與其細胞免疫和體液免疫聯合作用的結果有關，但是目前對于該病的具體發病機制仍未完全闡明，需要大量樣本量數據證明。因此，對患有AE伴有MG的胸腺瘤患者，其腫瘤較隱匿，臨床醫生應重視胸部胸腺影像學檢查，以免造成漏診。通過本文論述希望能夠提高臨床醫生對AE合并MG疾病的重視及認識。