腦-腸互動機制下腦腸肽與原發性失眠關系的探討

董娜 張紅石 叢德毓

【摘要】目的 探討腦-腸相互作用機制下腦腸肽與原發性失眠的相關性。方法 總結分析腦腸肽的作用特點，整理腦腸互動機制作用下腦腸肽與原發性失眠的關系。對現有二十余種腦腸肽進行整理分析，分析其種類、分布、機制、作用，篩選與睡眠有關的腦腸肽，并分析其與腦腸道激素的關系，總結腦腸互動機制下的腦腸肽與原發性失眠的相關性。結果 共總結出14種與睡眠相關的腦腸肽，供睡眠相關研究進行參考。結論 目前已經發現多種腦腸肽與睡眠相關，然而調節睡眠的機制仍需要進一步研究和探索。

【關鍵詞】腦-腸互動機制;腦腸肽;原發性失眠

【中圖分類號】R256.23 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.4..02

1 腦-腸間多肽的種類及作用

消化系統和神經系統中分布有20多種腦腸肽，不僅可以調節胃腸道的生理功能，還可以通過中樞神經系統參與胃腸功能的調節，它在各種生理和病理過程中起重要作用。胃泌素（GAS）是一種胃腸激素，具有增加胃腸動力的作用，收縮胃竇和幽門括約肌的作用。促胰液素（SCT）可抑制胃泌素分泌，減少胃酸分泌，降低胃腸動力。膽囊收縮素（CCK）可減少胃酸分泌，有延長胃排空時間和促進十二指腸，空腸和結腸運動的作用。P物質（SP）能作為致炎反應的介體產生影響，能刺激肥大細胞釋放組胺以及人 T淋巴細胞的增殖和吞噬作用。胃動素（MTL）具有抑制某些晝夜節律的作用。神經降壓素（NT）具有抑制胃腸運動，抑制五肽胃泌素所誘導的胃酸分泌的作用。生長抑素（SS）生長抑素由下丘腦，十二指腸和胰島D細胞分泌。腦啡肽（ENK）廣泛存在于神經系統的各個水平和部位，具有止痛作用。

2 與失眠相關腦腸肽的作用

2.1 對神經系統的作用

甲狀腺激素釋放激素在整個中樞神經系統都有分布，并且幾乎所有外周組織都具有促甲狀腺素釋放激素受體。甲狀腺功能亢進癥可引起失眠，早醒和焦慮等癥狀。甲狀腺刺激激素釋放激素調節下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響甲狀腺功能，從而影響睡眠?？梢宰鳛樗呦嚓P實驗的重要觀察指標。

甘丙肽是由29個氨基酸組成的多肽，它廣泛分布于中樞神經系、腸神經叢及胰腺中，作為神經調節物主要發揮抑制作用，是機體的重要保護機制之一。藍斑的神經元纖維投射在不同的大腦區域，其興奮是喚醒的必要條件。馬海濤在甘丙肽對幼年大鼠藍斑神經元興奮性的影響及作用機制中得出甘丙肽可以抑制藍斑神經元的興奮。由此得出甘丙肽與睡眠的覺醒機制存在直接相關性可以作為睡眠相關實驗的觀察指標。

降鈣素基因相關肽是1982年通過遺傳重組發現的第一個活性多肽。廣泛分布于中樞神經系統，周圍神經系統，還可在腸，膀胱，子宮等器官中;BODOSIB在動物研究中發現睡眠不足會增加大鼠血漿和下丘腦中降鈣素基因的水平。因此，降鈣素基因相關肽可以作為睡眠相關實驗的觀察指標。

神經肽Y由36個氨基酸組成。分布于中樞神經系統和多個組織器官、腺體。重灸對失眠模型大鼠血清褪黑素及神經肽 Y含量表達實驗的研究中觀察到失眠大鼠在睡眠節律恢復的同時，神經肽 Y的血清含量逐漸增加，神經肽 Y與失眠呈正相關。因此，神經肽Y可以作為睡眠相關實驗的觀察指標。

瘦素主要由脂肪細胞表達。其受體同時分布于下丘腦、骨骼肌與脂肪組織等。董毅在生物節律與運動中提出瘦素的分泌具有晝夜節律性，一般夜晚濃度較高，白天濃度 較低。因此可以作為睡眠相關實驗的觀察指標。

生長抑素由下丘腦，十二指腸和胰島D細胞分泌。它還分布在中樞神經系統和胃腸組織中。王梅申發現生長抑素陽性神經元光密度在24小時內有顯著變化， 在6點觀察到神經元內生長抑素含量的顯著變化，且不受外界環境變化的影響。生長抑素可以作為睡眠相關實驗的觀察指標。

腦啡肽廣泛存在于神經系統的各個水平和部位，并在缺血再灌注損傷的神經保護中發揮積極作用，它的作用類似于嗎啡，它是與阿片受體的立體特異性組合，并模仿嗎啡對大腦和腸道的影響。發揮止痛作用，而且免疫組織化學研究證實有末梢含腦啡肽的神經纖維系統存在，證實腦啡肽可呈神經遞質或神經調節物，具有神經保護與免疫調節作用。

血管活性腸肽是二十八肽的神經遞質，其從170個氨基酸的前VIP酶水解。一種主要的抑制性神經遞質。血管活性腸肽廣泛分布于循環、免疫、繁殖、消化系統以及中樞和外周神經系統。它抑制神經元變性和毒性誘導的神經元丟失，其神經保護作用主要通過膠質細胞通過神經營養因子的產生和抑制促炎介質來介導。

2.2 對消化系統的作用

胰高血糖素ghrelin含有28個氨基酸殘基，分布于中樞神經系統和胃中，胰高血糖素具有促進肝糖原分解和脂肪分解的作用，而陸沖則具有胰高血糖素樣肽1（GLP-1）通過減少腦來改善阿爾茨海默病大鼠模型中的認知功能及其機制氧化應激和免疫反應，以實現對中樞神經系統的保護。因此胰高血糖素可用作睡眠相關實驗的指標。

胃促生長素一種可以調節食欲的物質，是一種新發現的內源性多肽，也可以促生長素分泌和能量代謝，張偉在他關于胃生長激素和功能性消化不良的研究進展中提到，它的分泌物具有晝夜節律，并在凌晨2點達到最高值。然后逐漸下降，于早上9點至10點降至最低值，因此胃促生長素可作為睡眠相關實驗的觀察指標。

胃動素分布于中樞神經系統和胃腸內分泌細胞中。在家兔血漿胃動素濃度的晝夜節律研究中，發現了胃動素對引起和維持晝夜節律的影響。還具有抑制某些晝夜節律的作用，因此可以作為睡眠相關實驗的觀察指標

5-羥色胺血清素存在于血清中，是一種抑制性神經遞質，主要存在于大腦皮質和哺乳動物的突觸中。關于五羥色胺和睡眠覺醒之間的關系一直存在爭議，然而五羥色胺是一種中樞性促眠物質毫無爭議。五羥色胺可以作為睡眠相關實驗的觀察指標。

胃泌素是一種胃腸激素，具有增加胃腸動力的作用，延緩胃排空，收縮胃竇和幽門括約肌，修復胃腸粘膜，增加血流量，促進胃酸，胃蛋白酶分泌，并有胃營養作用。在人的腦脊液和多數腦組織中都有胃泌素的分布，胃泌素不足可以嚴重影響消化系統的正常功能。

促胰液素抑制胃泌素分泌，減少胃酸分泌，增加胃蛋白酶分泌，降低胃腸動力，延長胃排空時間胃動素能促進胃腸運動及加速胃排空，參與調控攝食與情緒，內源性的 MTL參與調節消化間期移行復合的運動，外源性的 MTL增加胃竇部收縮，降低胃底和胃體的收縮，故能引發消化間期移動性運動綜合波（MMC），從而起到腸道“清道夫”的作用。

甘丙肽是一種29-氨基酸生物活性肽，存在于中樞和外周神經系統，也存在于胃腸道。在胃腸道中發揮的作用主要是抑制胃酸的分泌，延長胃排空時間。因此，當血漿甘丙肽水平降低時，胃排空和胃酸分泌的抑制受損，從而加速胃排空和增加胃酸分泌。則大量胃酸迅速進入十二指腸，使黏膜攻擊因子加強，可加重十二指腸潰瘍的形成。

3 其他腦-腸間多肽互動機制的作用

膽囊收縮素在消化系統、中樞神經系統和外周神經系統都有分布，膽囊收縮素有多種生理功能，在失眠大鼠的血漿和下丘腦膽囊收縮素水平顯著低于正常組，膽囊收縮素具有減少胃酸分泌，延長胃排空時間和促進十二指腸，空腸和結腸運動的作用。它還可以調節飽腹感，抑制攝食，糞便其濃度與胃排空率呈負相關。它是一種“飽食中樞神經興奮性”作為中樞神經遞質的信號與其他食物相關的神經遞質相互作用并參與飼養調節。其在神經修復中具有一定的積極作用，可以促進神經生長因子合成，在細胞水平上對神經也具有一定的保護作用。

垂體腺苷酸環化酶激活多肽是一種多效神經肽，具有很強的腺苷酸環化酶活性。垂體腺苷酸環化酶激活多肽抑制五肽胃泌素和組胺誘導的胃酸分泌，并且還刺激人非小細胞肺癌細胞系的生長。作為一種胃腸激素，血管活性腸肽對胃腸平滑肌和括約肌有很強的抑制作用，并能抑制胃酸分泌，胃腸動力和膽囊收縮。

P物質是最初在馬和小腸中發現的神經肽，是第一個被證明是雙重分布的腦腸肽，屬于速激肽。研究還表明 P物質能作為致炎反應的介體產生影響，能刺激肥大細胞釋放組胺以及人T淋巴細胞的增殖和吞噬作用，因此，它在炎癥過程中起重要作用。其對心血管調節及循環系統有顯著的作用，具有降血壓、舒張血管和增加血流量、增加心輸出量等作用，其亦具有一定的鎮痛鎮靜效應與免疫調節作用，其作用于呼吸系統，造成支氣管痙攣、肺內水腫，在皮膚中，P物質可以參與皮膚傷口的修復，可以促進細胞增殖的修復，促進傷口部位的各方面愈合。

神經降壓素可以調節多種外周功能系統，如心腦血管，呼吸系統，內分泌和免疫，NT在大腦中表現為神經遞質，而在腸道中則是一種激素，具有降低血壓;使血管通透性增加，血液濃縮;促使平滑肌收縮;調節體溫，使體溫下降;調節垂體激素的釋放等作用，也可以增加體內血糖，促進胰高血糖素釋放并抑制胰島素分泌。

Bombesin促進促紅細胞生成素的釋放，刺激腎素 - 血管緊張素系統，提高血糖，調節體溫并收縮支氣管。酪蛋白神經肽是心臟中最豐富的神經肽，具有強烈的血管收縮作用。食欲刺激素 對心血管統具有保護作用，研究證明其可能對治療心衰有一定作用。

Ghrelin迄今發現的唯一生長激素釋放激素受體的內源性配體， Ghrelin及其受體在機體幾乎所有的器官和內分泌組織中均可見表達，它可以促進腸胃蠕動，誘導生長激素的釋放，調節能量代謝，影響心血管功能，并在人類的各種疾病和病理狀態中發揮重要作用。

Secretin許多現代研究使用secretin和MRCP的組合評估胰腺的外分泌功能，Secretin可以促進胰液的分泌。胃泌素刺激胰液分泌和胰島素和降鈣素的釋放。膽囊收縮素刺激胰島素和胰多肽的釋放。

生長抑素能夠減少胰腺分泌，對胰腺細胞起到保護作用，在臨床上廣泛用于胰腺炎的治療，生長抑素可有效抑制急性胰腺炎患者胰酶、胰液，提高患者的免疫力，從而提高療效，促進患者的康復。這也刺激胰島素，胰高血糖素和胰多肽的釋放。

4 結 語

本文通過整理近年來腦腸肽與睡眠關系的文獻，列舉具有作用于腦或腸功能的多肽二十余種，總結研究現狀發現十余種腦腸肽與睡眠密切相關，這些腦-腸肽可以作為研究睡眠的實驗室觀察指標，部分腦腸肽的對睡眠作用機制雖然并不明確，所以需實驗的進一步驗證，越來越多的相關研究發現腦-腸多肽對睡眠具有明確作用，調節睡眠的機制與腦-腸肽的功能作用之間的關系研究，將逐漸成為研究睡眠的主要方向。

參考文獻

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