Ｚｙｘｉｎ蛋白在細(xì)胞中的功能及其研究進(jìn)展

岳試超　曹雅倩

摘要：Zyxin蛋白是黏著斑蛋白復(fù)合物中的重要成員，黏著斑是在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的高度動(dòng)態(tài)的多蛋白復(fù)合物，其能夠傳播從細(xì)胞外基質(zhì)到細(xì)胞核的信號(hào)。Zyxin蛋白具有富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域、核輸出信號(hào)和LIM基序的3個(gè)拷貝。近年來(lái)的研究表明，Zyxin蛋白不僅在與肌動(dòng)蛋白相關(guān)的生物過程中發(fā)揮功能，而且在細(xì)胞遷移、細(xì)胞黏著、細(xì)胞生長(zhǎng)、DNA損傷修復(fù)、腫瘤生長(zhǎng)、天然免疫中也發(fā)揮著重要的作用。主要對(duì)Zyxin蛋白在細(xì)胞中的功能作用以及最新的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：Zyxin蛋白;DNA損傷修復(fù);肌動(dòng)蛋白調(diào)控;免疫;腫瘤

中圖分類號(hào)：Q51? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：0439-8114（2020）04-0013-05

Abstract： Zyxin protein is an important member of the focal adhesion protein complex， which is a highly dynamic multiprotein complex found in cells. It is capable of transmitting signals from the extracellular matrix to the nucleus. Zyxin protein has a broad proline-rich domain， a nuclear export signal and three copies of the LIM motif. Recent studies have shown that Zyxin protein not only functions in actin-related biological processes， but also plays an important role in cell migration， cell adhesion， cell growth， DNA damage repair， tumor growth， and natural immunity. The function of Zyxin protein mainly in cells and the latest research progress was described.

Key words： Zyxin protein; DNA damage repair; actin regulation; immunity; tumor

細(xì)胞黏附到細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)于人體中許多組織皮膚、腸道和腎臟的正常功能是必不可少的。在細(xì)胞水平，細(xì)胞黏附調(diào)節(jié)一系列活動(dòng)，包括細(xì)胞遷移、擴(kuò)散和死亡。癌癥的一個(gè)特征是細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)受到干擾，使得正常細(xì)胞功能的控制喪失。經(jīng)常為了從細(xì)胞外傳遞信號(hào)，需要細(xì)胞附著到細(xì)胞外基質(zhì)指導(dǎo)細(xì)胞中的許多功能，包括通過細(xì)胞的進(jìn)展周期，并且從細(xì)胞外基質(zhì)分離的細(xì)胞經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞與細(xì)胞外的黏附主要是通過一組細(xì)胞介導(dǎo)的跨膜受體聚集而成的多分子結(jié)構(gòu)（黏著斑），將細(xì)胞外基質(zhì)與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架連接起來(lái)。

黏著斑是亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其介導(dǎo)細(xì)胞響應(yīng)即信號(hào)傳導(dǎo)事件。黏著斑作為與細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)械連接，并作為生物化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)中樞，在整聯(lián)蛋白結(jié)合和聚集的位點(diǎn)整合以及指導(dǎo)許多信號(hào)蛋白時(shí)發(fā)揮作用。黏著斑（FAs）是細(xì)胞內(nèi)的特殊位點(diǎn)，其中聚集的整聯(lián)蛋白受體與細(xì)胞外部的細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)部的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相互作用，為基質(zhì)提供強(qiáng)大的黏附力。黏著斑為基質(zhì)提供強(qiáng)力黏附并傳遞細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的機(jī)械張力穿過質(zhì)膜到外部環(huán)境。此外，黏著斑還可以充當(dāng)許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑的支架，而這些信號(hào)途徑可以是由整合素參與或施加在細(xì)胞上的機(jī)械力引發(fā)的。

Zyxin蛋白是黏著斑蛋白的重要組成部分，最早是從鳥類平滑肌中分離出來(lái)的，其主要存在于細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)的結(jié)合處[1]。Zyxin蛋白不僅可以通過與細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白質(zhì)結(jié)合來(lái)調(diào)控一些種類癌細(xì)胞的增殖、黏附和遷移[2-4]，還通過與一些通路中的蛋白相互作用從而在一些生物過程中發(fā)揮功能[5-7]。本研究對(duì)Zyxin蛋白的結(jié)構(gòu)和亞細(xì)胞定位、在細(xì)胞中的功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

1? Zyxin蛋白的結(jié)構(gòu)和亞細(xì)胞定位

Zyxin蛋白由572個(gè)氨基酸組成，主要有富含脯氨酸序列的N末端結(jié)構(gòu)域和3個(gè)位于C末端的LIM（Lin11、Isl-1和Mec-3）結(jié)構(gòu)域兩部分組成。N末端結(jié)構(gòu)域包括α-肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)域、脯氨酸富集區(qū)域、亮氨酸富集的核輸出信號(hào)序列。α-肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)域與α肌動(dòng)蛋白相互作用參與肌動(dòng)蛋白的裝配，參與壓力纖維對(duì)胞外基質(zhì)壓力的應(yīng)答，脯氨酸富集區(qū)域與血管舒張劑刺激磷蛋白結(jié)合參與肌動(dòng)蛋白的裝配和壓力應(yīng)答過程。核輸出信號(hào)序列可以使Zyxin蛋白在一些蛋白或者一些壓力條件下穿梭于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間，14-3-3-γ蛋白和Zyxin蛋白的結(jié)合可能是影響Zyxin蛋白移位的潛在機(jī)制[7]。C末端的3個(gè)LIM結(jié)構(gòu)域?qū)儆诒Ｊ氐碾p鋅指結(jié)構(gòu)域，已知LIM結(jié)構(gòu)域是幾種蛋白質(zhì)的停靠位點(diǎn)，并且對(duì)于多種細(xì)胞功能是必需的，包括細(xì)胞分化和增殖[5]。

Zyxin蛋白在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中皆有分布，但在細(xì)胞質(zhì)中較多。研究表明，Zyxin蛋白在細(xì)胞質(zhì)中主要定位在黏著斑，與肌動(dòng)蛋白、黏著斑蛋白有共定位。在蛋白激酶B（Akt）的作用下，Zyxin蛋白的142位氨基酸發(fā)生磷酸化與14-3-3γ結(jié)合導(dǎo)致Zyxin蛋白從細(xì)胞質(zhì)移位到細(xì)胞核[7]。圖1為Zyxin蛋白的結(jié)構(gòu)。

2? Zyxin蛋白在細(xì)胞中的功能

2.1? Zyxin蛋白參與DNA損傷修復(fù)

Zyxin蛋白被確定為多個(gè)蛋白分子的關(guān)鍵相互作用蛋白，使其能夠執(zhí)行多種細(xì)胞生物學(xué)功能。例如，利用酵母雙雜交系統(tǒng)篩選出了細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附受體nectin-4，它可以與Zyxin蛋白相互作用[8]。Zyxin蛋白與nectin-4受體的結(jié)合定位在黏著斑，并且這兩者之間的結(jié)合和細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏著有一定聯(lián)系。隨著nectin水平的降低或缺失，Zyxin蛋白不能定位于黏著斑[8]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Zyxin蛋白與同源域相互作用蛋白激酶2有關(guān)。同源域相互作用蛋白激酶2是細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在基因組損傷中發(fā)揮一定作用。在無(wú)損傷的細(xì)胞中，同源域相互作用蛋白激酶2維持一個(gè)非常低的水平。然而，在導(dǎo)致嚴(yán)重基因組損傷的紫外線照射、輻射或化療等應(yīng)激條件下，同源域相互作用蛋白激酶2會(huì)被激活，然后p53發(fā)生磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。研究發(fā)現(xiàn)，Zyxin蛋白的表達(dá)對(duì)同源域相互作用蛋白激酶2穩(wěn)定性起關(guān)鍵作用，Zyxin蛋白缺失會(huì)導(dǎo)致同源域相互作用蛋白激酶2降解，該激酶降解后會(huì)減少DNA損傷誘導(dǎo)的p53磷酸化[9]。因此，Zyxin蛋白是DNA損傷的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)同源域相互作用蛋白激酶2和p53信號(hào)通路進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。基于Zyxin蛋白可以作為DNA損傷的應(yīng)答者在同源域相互作用蛋白激酶2和p53信號(hào)通路中發(fā)揮作用，2013年研究發(fā)現(xiàn)Zyxin蛋白在阿爾茨海默病中發(fā)揮著重要作用[10]。在阿爾茨海默病患者的組織和2種神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，證明了2種β-淀粉樣蛋白（Ab）1-40和1-42影響Zyxin蛋白的表達(dá)水平[11]，使Zyxin蛋白的表達(dá)水平下降，從而影響同源域相互作用蛋白激酶2的活性，通過影響金屬硫蛋白2A的轉(zhuǎn)錄活性，誘導(dǎo)p53的構(gòu)象狀態(tài)發(fā)生改變[12]。

2.2? Zyxin蛋白參與肌動(dòng)蛋白調(diào)控

肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組裝成分支網(wǎng)絡(luò)或束以產(chǎn)生機(jī)械力用于關(guān)鍵的細(xì)胞過程，如極性、黏附和遷移的建立。壓力纖維是可收縮的，肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)通過基于整聯(lián)蛋白的黏著斑物理耦合到細(xì)胞外基質(zhì)，從而將力傳遞到細(xì)胞內(nèi)和穿過細(xì)胞。LIM結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)參與介導(dǎo)這種細(xì)胞骨架機(jī)械傳導(dǎo)。LIM結(jié)構(gòu)域銜接蛋白是Zyxin蛋白。Zyxin蛋白也可以作為一個(gè)細(xì)胞骨架蛋白，參與肌動(dòng)蛋白的裝配和應(yīng)力纖維的保持和修復(fù)，在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組織中也起重要作用[13]。為了維持細(xì)胞的機(jī)械穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞必須識(shí)別并響應(yīng)細(xì)胞骨架完整性的變化。細(xì)胞受到物理壓力后，肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維會(huì)經(jīng)歷局部的、急性的力誘導(dǎo)的伸長(zhǎng)和變薄事件，這些都會(huì)影響其應(yīng)力傳遞功能，隨后應(yīng)力纖維會(huì)募集一些蛋白進(jìn)行修復(fù)，去恢復(fù)這種功能。屬于LIM蛋白的Zyxin在應(yīng)力纖維修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞受到物理壓力后，Zyxin蛋白以一種不依賴于和α-肌動(dòng)蛋白或血管舒張劑刺激磷蛋白結(jié)合的方式募集到受損應(yīng)力纖維的位點(diǎn)，但是α-肌動(dòng)蛋白和血管舒張劑刺激磷蛋白需要和Zyxin蛋白結(jié)合才能募集到受損應(yīng)力纖維的位點(diǎn)。α-肌動(dòng)蛋白和血管舒張劑刺激磷蛋白在受損壓力纖維區(qū)域在輔助Zyxin蛋白方面具有共同和獨(dú)特的作用[14]。對(duì)于局部壓力纖維束穩(wěn)定的伸長(zhǎng)，α-肌動(dòng)蛋白和血管舒張劑刺激磷蛋白是不可缺少的蛋白分子。另外，α-肌動(dòng)蛋白在壓力纖維損傷部位修復(fù)肌動(dòng)蛋白和阻止壓力事件往更嚴(yán)重的地步發(fā)展中起著主要作用[14]。在細(xì)胞骨架的水平上，Zyxin蛋白促進(jìn)了應(yīng)力纖維斷裂部位的修復(fù)[15]。在分離的氣管平滑肌細(xì)胞水平上，Zyxin蛋白可以促進(jìn)收縮力的恢復(fù)[16]。在嵌入精確切割肺切片的小氣道水平，Zyxin蛋白減緩了氣道擴(kuò)張[17]。因此，Zyxin蛋白能夠穩(wěn)定氣管平滑肌結(jié)構(gòu)和肌肉長(zhǎng)度的收縮性質(zhì)[18]。此外，在檢查因哮喘而死亡人的組織樣本時(shí)，與未死于其他原因的非哮喘患者和哮喘患者相比，Zyxin蛋白的積累增加。這些數(shù)據(jù)表明，Zyxin蛋白在致命性哮喘中具有生物物理作用[19]。

2.3? Zyxin蛋白與天然免疫

視黃酸（維甲酸）誘導(dǎo)基因蛋白I和MDA5是屬于視黃酸（維甲酸）誘導(dǎo)基因蛋白I樣受體（RLR）的細(xì)胞質(zhì)RNA病毒傳感器，誘導(dǎo)抗病毒的天然免疫反應(yīng)，包括產(chǎn)生I型干擾素和其他促炎性細(xì)胞因子。識(shí)別RNA病毒后，在線粒體抗病毒信號(hào)蛋白接頭蛋白分子存在的條件下，視黃酸（維甲酸）誘導(dǎo)基因蛋白I的N末端含有天冬氨酸蛋白水解酶激活和募集結(jié)構(gòu)域（CARD），CARD與MDA5結(jié)合會(huì)導(dǎo)致線粒體抗病毒信號(hào)蛋白寡聚化和下游的信號(hào)傳導(dǎo)[20]。通過酵母雙雜交系統(tǒng)篩選并鑒定出了Zyxin蛋白為一種與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)。鄰近連接試驗(yàn)表明，Zyxin蛋白和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白部分共定位于線粒體上。在過表達(dá)Zyxin蛋白后，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)了線粒體抗病毒信號(hào)蛋白介導(dǎo)的β干擾素啟動(dòng)子激活，反之則減弱了β干擾素啟動(dòng)子的活化[20]。此外，將Zyxin蛋白敲除后，影響了視黃酸（維甲酸）誘導(dǎo)基因蛋白I樣受體和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白之間的物理相互作用。這些研究表明，Zyxin蛋白可作為視黃酸（維甲酸）誘導(dǎo)基因蛋白I樣受體和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白之間相互作用的支架蛋白使其成為一個(gè)更穩(wěn)定的復(fù)合體[20]。

2.4? Zyxin蛋白與乳腺癌

LIM和SH3蛋白（LASP-1）是從人乳腺癌中鑒定出的特異性黏附蛋白，參與細(xì)胞遷移[21]。LASP-1是肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，與Zyxin蛋白富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域相互作用[22]。用LASP-1特異性siRNA轉(zhuǎn)染BT-20和MCF-7 2種乳腺癌細(xì)胞系導(dǎo)致LASP-1蛋白質(zhì)水平降低。siRNA處理的細(xì)胞停滯在G2/M期，并且腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期和增殖受到抑制[23]。此外，在非腫瘤PTK-2細(xì)胞中過表達(dá)LASP-1，其不表達(dá)內(nèi)源性LASP-1，導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性顯著增加[24]。LASP-1沉默伴隨著LASP-1結(jié)合配體Zyxin蛋白與接觸點(diǎn)的結(jié)合減少[24]。這些數(shù)據(jù)為L(zhǎng)ASP-1在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)遷移中的重要作用提供了證據(jù)，而LASP-1發(fā)揮作用可能是通過影響Zyxin蛋白的定位。進(jìn)化上保守的Hippo通路在細(xì)胞的生物學(xué)中具有控制器官大小、細(xì)胞生長(zhǎng)和組織穩(wěn)態(tài)的功能[25-27]。Hippo途徑的上游信號(hào)已研究清楚，但微環(huán)境因素如何調(diào)節(jié)這一途徑仍然不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，在MDA-MB-231細(xì)胞即是乳腺癌細(xì)胞中，LIM結(jié)構(gòu)域蛋白Zyxin可以作為支架蛋白，響應(yīng)缺氧和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的刺激，與大抑癌基因激酶2和E3泛素連接酶Siah2形成三元復(fù)合物穩(wěn)定其相互作用[28]。這種相互作用可以促進(jìn)大抑癌基因激酶2發(fā)生泛素化，進(jìn)而導(dǎo)致大抑癌基因激酶2降解，該激酶降解導(dǎo)致磷酸化的Yap減少，所以滯留在細(xì)胞質(zhì)中的Yap增加，進(jìn)入細(xì)胞核中的Yap減少導(dǎo)致Hippo通路的激活。Hippo通路被激活后會(huì)促進(jìn)MDA-MB-231細(xì)胞生長(zhǎng)增殖[28]。

2.5? Zyxin蛋白與結(jié)腸癌

臨床數(shù)據(jù)顯示與正常組織相比，Zyxin蛋白在結(jié)腸癌中高度表達(dá)，這提示Zyxin蛋白可能與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，敲低Zyxin蛋白會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移能力受損，異種移植的成瘤能力受損[5]。在異種移植動(dòng)物模型中，敲低Zyxin蛋白會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移，錨定非依賴性生長(zhǎng)和腫瘤形成的能力顯著受損。研究發(fā)現(xiàn)，在有絲分裂期間Zyxin蛋白被周期蛋白依賴性激酶1磷酸化。有絲分裂期間，Zyxin蛋白的磷酸化對(duì)結(jié)腸癌的生長(zhǎng)是必需的，并且Zyxin蛋白在有絲分裂期間的表達(dá)依賴于周期蛋白依賴性激酶1[29]。Zyxin蛋白通過調(diào)節(jié)結(jié)腸癌基因，即周期蛋白依賴性激酶8的YAP活性來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)。在結(jié)腸癌細(xì)胞中敲除周期蛋白依賴性激酶8之后，周期蛋白依賴性激酶8的過表達(dá)基本上恢復(fù)了Zyxin蛋白敲低細(xì)胞的腫瘤形成能力。周期蛋白依賴性激酶8可以直接磷酸化YAP并促進(jìn)其活化。在體外和體內(nèi)條件下，完全激活的YAP對(duì)于敲除周期蛋白依賴性激酶8結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)是必要的[5]。這些研究證明，Zyxin蛋白以有絲分裂-磷酸化依賴的方式并且通過周期蛋白依賴性激酶8介導(dǎo)的YAP激活來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的形成[5]。

2.6? Zyxin蛋白與其他癌癥

細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白-1是結(jié)合鋅的蛋白質(zhì)。細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白-1最初被描述為腫瘤細(xì)胞死亡所需的蛋白質(zhì)[30]。研究確定了Zyxin蛋白的LIM結(jié)構(gòu)域成為細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白-1結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，以及Zyxin蛋白的促凋亡作用，還證明細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白-1和Zyxin蛋白協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡[31]。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋-1在63%的胃癌患者中下調(diào)，其中81%的患者發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度染色，無(wú)胃癌患者細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白-1有高強(qiáng)度染色[32]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Zyxin蛋白在尤文肉瘤中被下調(diào)，其中Zyxin蛋白在細(xì)胞質(zhì)中水平增高而不是在細(xì)胞黏著連接處。然而Zyxin蛋白的位置轉(zhuǎn)移，可能會(huì)導(dǎo)致Zyxin蛋白重新分布，進(jìn)而使肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架重組并降低細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和生長(zhǎng)[33]。

3? 展望

Zyxin蛋白是一種磷蛋白，參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組裝且主要定位于保持組織完整性的黏著斑。Zyxin蛋白穿梭在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間，影響轉(zhuǎn)錄，其可以與幾種蛋白質(zhì)結(jié)合，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生特定的調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥中Zyxin蛋白有雙重角色，即致癌和腫瘤抑制。這種差異化的作用方式是由于其相互作用的蛋白質(zhì)不同。Zyxin蛋白可能通過影響腫瘤發(fā)生的黏著斑點(diǎn)的活動(dòng)發(fā)揮其致癌作用和侵襲性，而其腫瘤抑制作用可能是通過影響核轉(zhuǎn)錄功能誘導(dǎo)。最近的研究表明，Zyxin蛋白可以通過有絲分裂磷酸化依賴性方式發(fā)揮其作用，而磷酸化作用是Zyxin蛋白促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散所必需的。然而，大多數(shù)Zyxin蛋白的作用是通過其與其他蛋白質(zhì)的相互作用介導(dǎo)的，而不是單獨(dú)發(fā)揮作用。未來(lái)的研究可以將Zyxin蛋白列為癌癥治療的潛在新靶點(diǎn)，可能通過激活或抑制其表達(dá)和/或核穿梭。此外，有研究表明，Zyxin蛋白在神經(jīng)退行性疾病、免疫和氣管性疾病中發(fā)揮著一定作用，未來(lái)對(duì)于這些疾病的研究可以通過靶向Zyxin蛋白來(lái)治療。

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