4-異丁氧基芐胺的合成

李穎，牟旭，迭杉杉，代文雙*

4-異丁氧基芐胺的合成

李穎1，牟旭1，迭杉杉2，代文雙1*

（1. 遼寧科技學院生物醫藥與化學工程學院，遼寧 本溪 117004； 2. 四川中科匯智石油工程設計有限公司，四川 成都 610066）

對羥基苯甲醛和異丁基溴為起始原料經過取代、正向肟化、加氫等合成4-異丁氧基芐胺。對羥基苯甲醛與異丁基溴按摩爾比為1∶2，反應溫度為90 ℃，時間為9 h合成4-異丁氧基苯甲醛；4-異丁氧基苯甲醛與鹽酸羥胺的摩爾比為1∶2，反應溫度為102 ℃，反應時間為40 h，合成4-異丁氧基苯甲醛肟；4-異丁氧基苯甲醛肟加氫反應在100 ℃，反應15 h合成4-異丁氧基芐胺，4-異丁氧基芐胺總收率達到64%。

4-異丁氧基芐胺；對羥基苯甲醛；異丁基溴；合成

4-異丁氧基芐胺作為帕金森病（Parkinson's disease，PD）治療藥物匹莫范色林的重要藥物中間體[1,2]，其合成方法研究對于匹莫范色林合成的工業化和國產化具有重要的意義。本文采用對羥基苯甲醛和異丁基溴為起始原料經過取代、正向肟化、加氫等合成4-異丁氧基芐胺[3]，合成方法反應條件溫和，成本低廉，安全環保[4,5]。合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 主要原料及儀器

對羥基苯甲醛、甲苯（AR，沈陽華東試劑廠），N，N-二甲基甲酰胺、無水碳酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸羥胺（AR，天津市大散化學試劑廠），溴代異丁烷（98%）、蘭尼鎳（AR，阿拉丁），乙酸乙酯、無水乙醇、無水硫酸鈉（AR，沈陽市新化試劑廠）。

北京北分瑞利分析儀器公司WQF-510A傅里葉變換紅外光譜儀，BRUKER 600MHz核磁共振儀

1.2 實驗步驟

1.2.1 4-異丁氧基苯甲醛的合成

稱取4.69 g的對羥基苯甲醛，10.98 g的N,N-二甲基甲酰胺加入到100 mL的三頸瓶中，振蕩三頸瓶使對羥基苯甲醛完全溶解在溶液中。加入10.76 g無水碳酸鉀，攪拌形成混懸液。維持溫度在30 ℃以下，稱取10.56 g的異丁基溴，緩慢的加入到混懸液中，在90 ℃下加熱回流反應9 h。反應結束后，自然冷卻降溫到25 ℃，取43.0 mL（約為33 g）的無水乙醇，加入到反應液中，攪拌15 min，真空抽濾，取8.5 mL的無水乙醇分兩次洗滌濾餅，保留濾液有機層。

1.2.2 4-異丁氧基苯甲醛肟的合成

將上一步保留的濾液加入100 mL的三頸瓶，稱取2.00 g的鹽酸羥胺加入到其中，然后在如入7.3 mL的20%的氫氧化鈉溶液，102 ℃加熱回流反應10 h，蒸出乙醇，加入3.2 mL的去離子水，加入到反應液中。用165 mL的乙酸乙酯分4次對反應液分離提純，保留有機層，并向其中加入無水Na2SO4，靜置干燥2 h，真空抽濾，得到橙黃色油狀物。

1.2.3 4-異丁氧基芐胺的合成

將生成的肟與66 mL的15%的NaOH溶液加入100 mL三頸燒瓶，控制溫度在32 ℃分批緩慢加入6.50 g的蘭尼鎳，在100 ℃加熱回流反應15 h。反應完畢后冷卻至室溫，真空抽濾。量取少量的水（大約5 mL）洗滌濾渣，保留濾液。然后用165 mL乙酸乙酯分三次對濾液進行提取，保留有機油相層，并向其中加入無水Na2SO4，靜置干燥2 h。真空抽濾，得到橙紅色油狀物。

2 結果表征

2.1 4-異丁氧基苯甲醛肟的表征

通過圖1分析可知，1 027 cm-1處為脂肪族胺的C-N吸收峰；1 674 cm-1處為叔酰胺的C=O吸收峰；770 cm-1處為苯環上H的吸收峰；1 515 cm-1處為苯環骨架振動吸收峰；2 878 cm-1處為次甲基CH的吸收峰；2 927 cm-1處為亞甲基CH2的吸收峰；2 968 cm-1處為甲基CH3的吸收峰；1 169 cm-1處為芳香族醚的吸收峰。通過圖2分析可知，低場區6.985和7.586處兩組峰，面積比為2∶2，為苯環的不飽和氫；高場區3.75、2.74、1.90和0.98處四組峰，面積比依次為2∶1∶1∶6，為亞甲基、次甲基、羥基、甲基的10個飽和氫。IR和NMR譜圖證明為化合物4-異丁氧基苯甲醛肟。

圖1 4-異丁氧基苯甲醛肟的紅外譜圖

圖2 4-異丁氧基苯甲醛肟的核磁氫譜圖

2.2 4-異丁氧基芐胺的表征

由圖3可知1 062 cm-1處為脂肪族伯胺吸收峰；3 490 cm-1處為胺的NH吸收峰；1 472 cm-1處為苯環骨架振動吸收峰；2 934 cm-1處為亞甲基CH2的吸收峰；2 964 cm-1處為甲基CH3的吸收峰；1 109 cm-1處為芳香族醚的吸收峰。由圖4可知低場區7.656和6.87出現兩組峰，面積比為2∶2，為苯環的不飽和氫；高場區3.75、2.89、2.74、1.99和0.98附近出現四組峰，面積比依次為1∶2∶2∶2∶6，為胺、亞甲基、次甲基、羥基、甲基的13個飽和氫。IR和NMR譜圖分析可知為目標化合物4-異丁氧基芐胺。

圖3 4-異丁氧基芐胺的紅外譜圖

圖4 4-異丁氧基芐胺的核磁氫譜圖

3 結論

本文以對羥基苯甲醛、異丁基溴等為原料，經過親電取代、親核加成、催化加氫等反應合成4-異丁氧基芐胺。對羥基苯甲醛與溴代異丁烷的摩爾比為1∶2，反應溫度為90 ℃，時間為9 h，合成4-異丁氧基苯甲醛。

4-異丁氧基苯甲醛與鹽酸羥胺的摩爾比為1∶2，pH為12的堿性環境，反應溫度為102 ℃，反應時間為40 h，合成4-異丁氧基苯甲醛肟。4-異丁氧基苯甲醛肟與蘭尼鎳的摩爾比為1∶2，pH為13的堿性環境下，100 ℃反應15 h，合成4-異丁氧基芐胺，總產率可達到64%。通過對產物IR和1HNMR表征可知，為目標化合物4-異丁氧基芐胺。該合成方法具有反應條件溫和，成本低廉，安全環保的優點。

［1］王曉丹，紀勇．帕金森病200年史話[J]．中國現代神經疾病雜志，2017，17（01）：5-8．

［2］姚海峰．匹莫范色林：治療帕金森精神癥狀的新藥[J]．藥物評價研究，2016，39（06）：1095-1098．

［3］賀曉娟，尚振華．匹莫范色林的合成[J]．中國新藥雜志，2018，27（20）：2407-2411．

［4］劉婕，方亮，邸東華，王達，楊麗．治療帕金森病精神癥狀新藥匹莫范色林[J]．現代生物醫學進展，2018，18（01）：186-189．

［5］李杰，潘辛梅，賴永利．一種新型抗帕金森病藥——哌馬色林[J]．現代醫藥衛生，2018，34（22）：3506-3509．

［6］甘潤，胡湘南．哌馬色林的合成研究進展[J]．國際藥學研究雜志，2016，43（04）：688-691．

Synthesis of 4-Isobutoxybenzylamine

1121*

（1. School of Biomedical and Chemical Engineering, Liaoning Institute of Science and Technology, Liaoning Benxi 117004, China; 2. Sichuang Zhongke Huizhi Petroleum Engineering Design Co., Ltd., Sichuan Chengdu 610066, China）

4-Isobutoxybenzylamine was synthesized from-hydroxybenzaldehyde and isobutyl bromide via substitution, forward oxime and hydrogenation. Firstly 4-isobutoxybenzaldehyde was prepared when the molar ratio of-hydroxybenzaldehyde to isobutyl bromide was 1∶2, the reaction temperature was 90℃ and the reaction time was 9 h. And then 4-isobutoxybenzaldehyde oxime was prepared when the molar ratio of 4-isobutoxybenzaldehyde to hydroxylamine hydrochloride was 1∶2, the reaction temperature was 102℃, the reaction time was 40 h. At last,4-isobutoxybenzylamine was obtained through the hydrogenation reaction of 4-isobutoxybenzaldehyde oxime for 15 h at 100℃,and the reaction yield reached 64%.

4-isobutoxybenzylamine;-hydroxybenzaldehyde; isobutyl bromine; synthesis

遼寧省教育廳科學技術研究項目（201710311）；遼寧科技學院大學生創新訓練項目（201911430019）。

2020-03-20

李穎（1998-），女，遼寧朝陽人，研究方向：應用化學專業。

代文雙（1972-），男，遼寧本溪人，副教授，碩士，主要從事功能材料的制備和研究工作。

TQ 031.2

A

1004-0935（2020）04-0344-03