海昆腎喜膠囊治療慢性腎衰竭療效性Meta分析

梁海航，周珍華，張文欣，曾劍鋒

(1.廣西中醫藥大學 研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西壯族自治區人民醫院 腎內科，廣西 南寧 530021；3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院 腎內科，廣西 南寧 530000)

慢性腎功能衰竭(Chronic renal failure，CRF)又稱慢性腎功能不全，是由各種原發性或者繼發性慢性腎臟疾病而引起的以代謝產物和毒物的潴留，水、電解質紊亂和酸堿平衡失調以及全身各系統受累為主要臨床表現，腎小球硬化和腎間質纖維化是CRF的主要病理特征，其終末階段也稱為尿毒癥。近年來，CRF在我國的發病率逐年增加，占 7%～10%[1]，給患者以及社會帶來沉重負擔。對于CRF，國內外尚無有效的解決方法，只能對其進行干預性治療，延緩疾病的發展進程。近年研究中，臨床研究者們發現了中成藥海昆腎喜膠囊治療CRF有較好療效。

CRF屬于中醫學“關格”“腎勞”“腎風”等范疇。中醫認為CRF基本病機是本虛標實，本虛以脾腎虧虛為主，標實指濕、濁、痰、瘀等諸邪，治療上當注重補虛與降逆的關系[2]。中醫認為，海昆腎喜膠囊具有祛濕化濁、利水消腫、排毒的功效。藥理學研究表明，中成藥海昆腎喜膠囊是一種水溶性雜聚糖，由海洋生物海帶、海藻中萃取出來的純天然藥物，其主要成分為褐藻多糖硫酸醋(FPS)。FPS可抑制腎小球系膜細胞增殖(GMC)，加快細胞外基質降解，延緩腎小球硬化,保護殘余腎功能[3]。同時，研究還發現FPS可抑制腎間質內細胞外基質的堆積，延緩腎間質纖維化的病理性進展[4]。除此以外，海昆腎喜膠囊可以有效改善CRF患者的脂質、糖代謝紊亂，減輕腎小管損傷，降低尿蛋白含量，從而改善患者腎功能，減少CRF引起的相關并發癥。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略

本研究資料來源于中國知網(CNKI)、萬方數字化期刊全文庫、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PUBMED、Embase以及Cochrane圖書館等全文數據庫關于中成藥海昆腎喜膠囊治療CRF臨床療效的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)文獻。檢索途徑:英文檢索詞以“chronic renal failure”“chronic renal insufficiency”為主題詞，以“chronic kidney failure”“chronic renal function failure”為自由詞。中文檢索詞主要以“慢性腎功能衰竭”“慢性腎功能不全”“慢性腎衰竭”等為主題詞。檢索年限為1978-2018年。

1.2 文獻納入標準

①隨機對照試驗(RCT)，無論是否使用盲法；②參照《腎臟病學》[5]，明確診斷為CRF的患者，性別、年齡、原發病及臨床分期均不受限制；③干預措施：對照組采用常規治療(如優質低蛋白、低鹽低脂低磷飲食，補充多種微量元素以及復合維生素，控制血糖、血壓，糾正水、電解質紊亂以及酸堿失衡狀態，糾正貧血，抗感染治療等)或者加用其他藥物對癥治療，試驗組則在對照組基礎上加用中成藥海昆腎喜膠囊(劑量、用法及療程不限)治療。

1.3 結局指標

總有效率(顯效率+有效率)、血肌酐(Serum creatinine，SCr)、血尿素氮(Blood ureanitrogen，BUN)、不良反應(消化系統：惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹瀉癥狀；神經系統：乏力、頭暈頭痛癥狀)。

1.4 文獻排除標準

①非隨機對照試驗；②組間均衡性差且無可比性的臨床觀察研究(即兩組的基線資料不一致)；③治療組除了使用海昆腎喜膠囊外還接受其他中醫治療，又或者對照組采用了中醫治療；④采用了透析治療或腎移植等替代方案治療；⑤觀察指標不明確的臨床研究；⑥重復研究、發表的文獻資料；⑦采用動物實驗或細胞組織的研究數據；⑧回顧性研究；⑨研究中無法獲取明確結局指標的試驗。

1.5 資料提取與評價

對于檢索出的文獻，依據納入要求和排除要求閱讀每篇文獻的標題、摘要以及關鍵詞，剔除明顯不符合的文獻，對不能確定的文獻應找到全文后再開始篩查。對于初篩之后的文章，通讀全文后進行第二次篩選，然后排除不達標的文獻。針對沒有全文收錄的文獻，可以進入學校圖書館手工檢索全文，判斷是否符合標準，然后判定納入與否，一旦被排除則不再納入。若因文獻中提供信息不全導致不能確定的文獻，可通過聯系原文作者，得到有關信息，再判斷文獻是否納入，或在之后的選擇過程中進行再次篩選。以上分析評價由2名評價員，依據納入與排除要求，篩選出達標文獻，當評價文獻存在分歧時，根據第3位評價員意見解決分歧，同一實驗研究有多篇文獻發表時，納入數據最完整的一篇，其余的剔除。對于內容相同的文獻，挑選最先發表出版的文獻，其余文獻剔除。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網推薦的Review Manager 5.3軟件進行數據統計和分析。先采用χ2對各項指標進行異質性檢驗：當P>0.10，I2<50%時，說明納入的研究為同質性，或異質性可以忽略，應采用固定效應模型；當P≤0.10或I2≥50%，說明納入的研究異質性較大，應當選擇隨機效應模型進行Meta分析。采用敏感性分析(如剔除低質量研究、改變統計方法和模型分析等)檢測結果的穩定性，找出異質性的來源，消除異質性；通過亞組分析或者Meta回歸找出異質性產生的原因；若上述方法無法消除異質性，則不能勉強合并效應量進行Meta分析，可進行描述性分析。采用漏斗圖分析有無發表性偏倚。本研究總有效率為二分類變量指標，采用比值比(Odds ratio，OR)進行統計分析。SCr、BUN為連續性變量指標，如果研究采用相同的測量工具，用加權均數差(Weighted mean difference，WMD)分析，如果研究采用不同的測量方法、數據單位或者數值相差較大，則采用標準化均數差(Standard mean difference，SMD)分析。所有分析均以95%置信區間(Confidence interal,CI)表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得到相關文獻355篇(CNKI 59篇、萬方89篇、維普140篇、CBM 63篇、PUBMED 0篇、Cochrane圖書館0篇、檢索的學位論文3篇、會議論文1篇)。剔除重復文獻，閱讀題目、摘要及進一步閱讀全文后，經納入與排除標準選擇，依據符合海昆腎喜膠囊治療CRF的治療方法，最終篩選出14個RCT[6-19]。通過閱讀全文，14個試驗均描述治療組和對照組的基線資料無統計學差異。本文所納入的均為中文文獻，納入文獻的篩選流程見圖1。

圖1 海昆腎喜膠囊聯合常規治療CRF的文獻篩選流程

2.2 納入研究的一般情況

一共有14篇文獻被納入研究，總病例數為1 242例，其中對照組620例，觀察組622例。在納入的研究中，除了有3項研究[6,12-13]未描述男性、女性患者例數，其余11篇文獻[7-11,14-19]中都提供了各組男性和女性患者的具體數據。納入的14篇文獻研究均符合CRF診斷標準及分期，但文獻未進行具體CRF分期。而納入的文獻研究關于糖尿病腎病的描述，其中文獻[16]明確描述納入的是糖尿病腎病Ⅲ-Ⅳ期患者，文獻[17]明確描述納入的是糖尿病腎病Ⅳ期患者，文獻[18]明確描述納入的是糖尿病腎病Ⅲ期患者，文獻[19]未提及具體糖尿病腎病分期。14項研究中，除了1篇文獻[14]明確指出有5例為血液透析患者，其余文獻納入的研究均為非血液透析患者。兩組試驗研究中，對照組采用了常規治療(如優質低蛋白、低鹽低脂低磷飲食，補充多種微量元素以及復合維生素，控制血糖、血壓，糾正水、電解質紊亂以及酸堿失衡狀態，糾正貧血，抗感染治療等)或者加用其他藥物對癥治療，試驗組則在此基礎上加用海昆腎喜膠囊。藥物的用法方面：除了有1項研究[8]用法是每天4次(qid)，口服，其余研究[6-7,9-19]的用法為每天3次(tid)，口服。療程方面：有2項研究[7-8]療程分別為2周、6周，3項研究[6,12,17]療程均為24周，3項研究[15,18-19]療程均為12周，其余研究的療程均為8周；納入的研究[6,9,12-13]結局指標不含總有效率，其余10項納入的研究均有總有效率作為結局指標；除了2項研究[17,19]結局指標不含SCr，剩下12項研究均選用了Scr作為結局指標；納入的研究[14,17,19]結局指標不含BUN，其余11項研究均將BUN作為結局指標；6項研究[6,9-11,15-16]描述了在治療過程中出現輕度不良反應癥狀，其余均未提及不良反應。納入文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻基本情況

注：n：總例數；C：對照組；T：觀察組；tid：1天3次；qid：1天4次；海昆腎喜膠囊：每片量為0.22 g；復方α-酮酸片：每片量為0.63 g；①：總有效率；②：血肌酐(Scr)；③：血尿素氮(BUN)。

2.3 納入研究的質量評價

14項研究中，只有1項研究[19]具體提及采用了數字隨機方法，剩余13項研究未提出具體的隨機方法(文獻中僅出現“隨機”字樣)；所有的研究均未提及是否采用盲法以及是否采用分配隱藏；無文獻報道退出/失訪，所有文獻均為完整數據報告。以上所述內容詳見圖2、圖3。

總之，要提高小學數學的教學效率，教師應充分了解并尊重學生的思維特點，也正是基于這樣的原因，愈加突顯了將啟發式教學法應用于小學數學教學的必要性。因此，教師應深入研究啟發式教學法的理念，并不斷完善每一個教學環節，只有這樣，才能使啟發式教學法發揮出更大的教育價值。

圖2 納入文獻偏倚風險評估

圖3 納入文獻偏倚風險匯總

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 納入研究中有10項研究均報告了采用一般常規治療的患者和在常規治療基礎上加用海昆腎喜膠囊治療的患者進行了總有效率比較。共計902例患者，其中對照組450例，觀察組452例，均為計數資料。異質性檢驗結果提示各組無差異(P=0.87,I2=0%),故采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示兩組差異具有統計學意義[OR=3.57，(95%CI：2.57,4.97)，P<0.00 001]，說明觀察組治療CRF的有效率優于一般常規治療的對照組。詳見圖4。

圖4 總有效率森林圖

2.4.2 血肌酐(SCr) 有12篇研究以SCr作為結局指標，共1 112例患者，其中對照組555例，觀察組557例，為計量資料。異質性檢驗結果提示(P=0.04，I2=47%)，但具有臨床同質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示[SMD=-0.55，(95%CI：-0.72,-0.37)，P<0.00 001]，兩組差異具有統計學意義，說明在降低SCr方面，觀察組療效優于一般常規治療的對照組。詳見圖5。

圖5 血肌酐(SCr)森林圖

2.4.3 血尿素氮(BUN) 有11篇研究以BUN作為結局指標，共1 134例患者，其中對照組566例，觀察組568例，為計量資料。異質性檢驗結果提示無明顯異質性(P=0.26，I2=20%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示[SMD=-0.59，(95%CI：-0.70,-0.47)，P<0.00 001],兩組具差異有統計學意義，說明在降低BUN方面，觀察組療效優于一般常規治療的對照組。詳見圖6。

圖6 血尿素氮(BUN)森林圖

2.4.3 不良反應 郝文革[6]報道試驗組治療過程中有2例患者在用藥3天后出現輕度腹脹、納差癥狀，5天后上述癥狀自行消失。金萍[9]報道試驗組治療過程中個別患者出現腹瀉，解稀便，4～6次/天。杜麗娟[10]、張育琴等[15]報道試驗組治療過程中個別患者出現腹脹腹瀉、納差癥狀，經減少劑量或加服胃腸動力藥物后癥狀消失。萬靜芳等[16]報道試驗組治療過程中有2例患者出現輕度腹脹癥狀，2～4天后上述癥狀自行消失。上述出現不良反應的患者在治療過程中均未停用藥物，其余文獻均未報道不良反應。

2.5 發表偏倚評估

對納入的文獻研究進行倒漏斗圖分析，部分不對稱分布，說明研究存在一定的發表偏倚，可能與實驗的方法學不科學、夸大陽性結果、忽略陰性結果、實驗設計方法不嚴謹等因素有關。詳見圖7、圖8、圖9。

圖7 總有效率漏斗圖

圖8 血肌酐(Scr)漏斗圖

圖9 血尿素氮(BUN)漏斗圖

3 討論

近年來,已有大量的臨床和實驗研究證實了各種原發、繼發腎小球疾病、腎小管間質損害是導致CRF的主要原因。中醫認為，化濁排毒、利水消腫、祛濕、健脾養胃能有效緩解CRF惡心、嘔吐、納差、腹脹、身重困倦、尿少、浮腫等癥狀。FPS具有增加腎臟血流量、免疫調節、清除活性自由基、抗氧化、抗腎纖維化、促進受損腎小球濾過膜修復、增強利尿、促進平衡代謝等作用，能提高腎臟生理功能，改善腎臟病理損害，延緩CRF進程，特別是對早、中期CRF患者，FPS還是一種強吸附劑，可充分吸附體內的一些大中小分子的毒性物質，促進其排出體外，增加腎血流量及免疫抑制作用，促進受損細胞修復[20-21]。有研究結果表明，FPS通過抑制腎小管上皮細胞-間充質細胞(EMT)轉化，可明顯抑制HRIF增殖，減少尿蛋白排泄，提示可延緩和改善腎間質纖維化程度[22]。

本研究采用系統評價方法，檢索目前可獲得的最新證據，具有一定的臨床參考價值。同時本研究也存在較多的局限性：①所納入的文獻研究數量較少(14項)，未收集到外文文獻，臨床試驗質量不高，實驗設計方案不完備，部分研究隨機、分組隱藏、盲法、隨訪等方面存在缺陷，造成研究結果存在一定偏倚，致使海昆腎喜膠囊治療CKF的有效性和安全性證據不夠充分；②納入的研究樣本量小，14項文獻研究共有患者1 242例，均為中國人，且種族單一，年齡不限，存在地域、種族和年齡層的局限性；③納入的研究未能對CRF患者進行具體分期和中醫辨證，無法根據CRF的分期及中醫辨證進行進一步的系統評價，存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，中成藥海昆腎喜膠囊治療CRF的有效性、降低血肌酐及血尿素氮較一般常規治療具有優勢，由于目前獲取原始資料研究質量不高，故在一定程度上影響了結果的可靠性、真實性以及科學性。希望今后能夠有更多的多中心、大樣本、高質量的隨機臨床對照試驗研究為其提供可靠充足的循證依據。