含三氟甲基手性毗鄰雙螺環氧化吲哚的合成

張 超, 魏 新, 衛 鋼, 崔寶東*, 陳永正

(1. 遵義醫科大學 藥學院, 貴州 遵義 563000； 2. 澳大利亞聯邦科學與工業研究組織(CSIRO)制造業，新南威爾士 2070)

手性螺環氧化吲哚存在于多種藥物和天然產物中[1-5]，是構成許多藥物活性分子的基本結構單元。尤其是含毗鄰手性季碳中心的雙螺環氧化吲哚類化合物，其獨特的三維空間結構往往與良好的生物活性有關[6-7]。由于空間位阻較大，目前的方法主要集中于含毗鄰螺環季碳中心的雙螺環氧化吲哚類化合物消旋體的合成，不對稱合成的報道還較少，已有方法主要包括有機催化的不對稱[3+2]環加成反應以及其他環化串聯反應[8-14]。

目前，含三氟甲基的手性螺環氧化吲哚類化合物的合成受到了較多關注。此類化合物的合成主要有兩種途徑：(1)三氟甲基葉立德氧化吲哚作為電子給體參與的不對稱環加成反應[15-17]；(2)三氟甲基取代的氧化吲哚底物作為電子受體參與的不對稱環化串聯反應[18-20]。3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚是一類較好的電子受體，在合成含三氟甲基手性螺環氧化吲哚類化合物中能夠表現出較好的反應活性。

Scheme 1

Scheme 2

表1 底物拓展

基于以上研究背景，我們設想在手性胺的催化下，靛紅衍生的MBH碳酸酯首先與手性胺作用形成1,3-偶極子，接著該偶極子再與3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚進行α-區域選擇性的不對稱[3+2]環加成反應，用于構建含三氟甲基砌塊和毗鄰螺環季碳中心的手性雙螺環氧化吲哚(Scheme 1)。

本文以10 mol%β-ICD作催化劑，靛紅衍生的MBH-碳酸酯與3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚為原料，經不對稱[3+2]環加成反應，合成了10個含三氟甲基的手性毗鄰雙螺環氧化吲哚類化合物(3a～3j, Scheme 2)，收率68%～98%,dr值97/3～>99/1,ee值96%～>99%，其結構經1H NMR,13C NMR表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Rudolph API/1W型旋光儀；Agilent-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3溶劑，TMS為內標)；Shimadazu LC-20A型高效液相色譜儀；Supernova型X-射線單晶衍射儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3j的合成(以3a為例)

稱取3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚(1a)37.7 mg(0.12 mmol)、靛紅衍生的MBH-碳酸酯(2a)31.3 mg(0.1 mmol)和10 mol%β-ICD(4)3.1 mg，加入4 mL硬質反應管中，加入CH2Cl21.0 mL，攪拌下反應5 min(TLC監測)。經硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/5～1/3]純化得3a46.8 mg。

用類似的方法合成3b～3j。

化合物3a: 白色固體，收率92%, >99/1dr, 97%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 2.81(s, 3H), 4.24(q,J=9.5 Hz, 1H), 6.56(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.00(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.09(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.25(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.31(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.58(t,J=8.1 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 26.4, 28.0, 57.1(q,J=30.7 Hz, 1C), 60.0, 69.6, 85.0, 108.5, 112.6, 114.5, 119.4, 120.3, 121.2, 123.2, 123.7(d,J=278.2 Hz, 1C), 124.4, 126.6, 127.5(d,J=3.8 Hz, 1C), 130.4, 131.1, 139.8, 144.4, 146.2, 147.9, 171.6, 174.6。

化合物3b: 白色固體，收率87%, >99/1dr, 97%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.79(s, 3H), 4.22(q,J=9.7 Hz, 1H), 6.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.02～7.12(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.24(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.58(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ21.3, 26.5, 28.0, 57.3(q,J=30.9 Hz, 1C), 59.9, 69.6, 85.0, 108.2, 112.7, 114.6, 119.6, 120.4, 121.1, 123.7(d,J=278.8 Hz, 1C), 124.4, 127.3, 127.6(d,J=3.5 Hz, 1C), 130.3, 131.3, 132.7, 139.8, 141.9, 146.0, 148.0, 171.5, 174.7。

化合物3c: 白色固體，收率92%, >99/1dr, 99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.58(s, 9H), 2.83(s, 3H), 4.23(dd,J=19.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.10(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.24～7.30(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.56(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.70(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 26.6, 27.9, 57.4(q,J=30.6 Hz, 1C), 59.8, 69.4, 85.6, 109.5, 112.4, 114.7, 118.9, 120.0, 122.9, 123.6(d,J=279.0 Hz, 1C), 124.5, 127.0, 127.5, 128.5, 130.6, 131.2, 140.0, 143.0, 146.6, 148.1, 171.2, 174.3。

化合物3d: 淡黃色固體，收率91%, >99/1dr, 99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.54(s, 9H), 3.19(s, 3H), 4.26(q,J=9.5 Hz, 1H), 6.93(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.14(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.19～7.22(m, 3H), 7.32(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.54(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.66(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 28.0, 30.0, 57.0(q,J=30.9 Hz, 1C), 60.4, 69.2, 85.2, 112.4, 114.6, 115.8, 118.8, 120.0, 123.7(d,J=278.8 Hz, 1C), 123.8, 124.0, 124.5, 125.2, 127.5(d,J=3.4 Hz, 1C), 130.7, 133.4, 139.7, 140.3, 146.5, 147.8, 171.9, 174.2。

化合物3e: 白色固體，收率93%, >99/1dr, 99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.60(s, 9H), 2.83(s, 3H), 4.22(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.47(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.11(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.28(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.41(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.56(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 26.6, 28.0, 57.5(q,J=30.8 Hz, 1C), 59.9, 69.3, 85.6, 110.0, 112.4, 114.8, 115.8, 119.0, 120.0, 123.3, 123.6(d,J=278.7 Hz, 1C), 124.5, 127.5(d,J=3.5 Hz, 1C), 129.7, 130.6, 134.1, 139.9, 143.5, 146.6, 148.1, 171.1, 174.3。

化合物3f: 淡黃色固體，收率95%, >99/1dr, 99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.54(s, 9H), 3.20(s, 3H), 4.26(q,J=9.6 Hz, 1H), 6.86(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.14(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.25(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.33(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.53(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.66(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 27.0, 28.0, 57.0(q,J=30.9 Hz, 1C), 60.5, 69.2, 85.2, 102.5, 112.4, 114.6, 118.8, 120.0, 123.7(d,J=278.9 Hz, 1C), 124.0, 124.3, 124.4, 125.7, 127.5(d,J=3.5 Hz, 1C), 130.7, 136.7, 139.7, 141.7, 146.6, 147.8, 172.1, 174.2。

化合物3g: 白色固體，收率97%, 99/1dr, 99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 0.78(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.52(s, 9H), 3.16～3.24(m, 1H), 3.60～3.68(m, 1H), 4.25(q,J=9.6 Hz,1H), 6.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.99(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.10(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.25(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.61(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 12.1, 28.0, 35.1, 57.2(q,J=30.8 Hz, 1C), 59.9, 69.3, 85.0, 108.6, 112.6, 114.4, 119.6, 120.3, 121.5, 123.0, 123.8(d,J=278.7 Hz, 1C), 124.5, 126.9, 127.9(d,J=3.7 Hz, 1C), 130.3, 131.0, 140.0, 143.6, 146.0, 147.9, 171.0, 174.6。

Scheme 3

化合物3h: 白色固體，收率96%, >99/1dr, 99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.53(s, 9H), 3.76(dd,J=16.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.23～4.31(m, 2H), 4.57(d,J=17.2 Hz, 1H), 4.92(d,J=10.0 Hz, 1H), 5.24～5.31(m, 1H), 6.57(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.00(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.08(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.23～7.28(m, 2H), 7.34(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.64(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 28.0, 42.7, 57.3(q,J=31.0 Hz, 1C), 59.8, 69.4, 85.0, 109.6, 112.5, 114.5, 117.7, 119.7, 120.4, 121.2, 123.2, 123.8(d,J=279.9 Hz, 1C), 124.7, 126.8, 128.0(d,J=3.6 Hz, 1C), 130.0, 130.3, 131.0, 139.9, 143.8, 146.0, 148.0, 171.2, 174.6。

化合物3i: 白色固體，收率98%, >99/1dr, 96%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.52(s, 9H), 2.30(s, 3H), 2.82(s, 3H), 4.22(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.98(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.05(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.24(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.31(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 21.2, 26.3, 28.0, 57.1(q,J=30.9 Hz, 1C), 60.0, 69.6, 84.8, 108.4, 112.7, 114.2, 119.3, 120.2, 121.2, 123.1, 123.7(d,J=278.8 Hz, 1C), 126.6, 127.8(d,J=3.4 Hz, 1C), 130.8, 131.0, 134.1, 137.4, 144.4, 146.3, 148.0, 171.6, 174.7。

化合物3j: 白色固體，收率68%, 97/3dr, >99%ee;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.51(s, 9H), 2.89(s, 3H), 4.27(q,J=9.6 Hz, 1H), 6.64(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.03(q,J=8.4 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.24～7.32(m, 3H), 7.52(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 26.6, 27.6, 57.3(q,J=30.9 Hz, 1C), 60.4, 69.0, 86.3, 108.8, 112.4, 118.0, 119.9, 121.2, 123.6(d,J=279.8 Hz, 1C), 123.7, 123.8, 124.8, 126.4(d,J=3.3 Hz, 1C), 126.8, 131.2, 132.0, 137.2, 144.2, 145.4, 146.6, 171.5, 174.1。

2 結果與討論

2.1 反應條件的篩選與優化

以2a與1a的反應為模板反應，考察了脯氨酸衍生物(5)與金雞納堿衍生物(4和6)的催化效果(Scheme 3)。結果表明，金雞納堿類手性胺的催化效果較脯氨酸類好，而且金雞納堿喹啉環上的酚羥基為自由狀態時，催化效果更好，說明自由羥基可能通過氫鍵作用在底物活化和手性控制中起著關鍵作用(Entry 2, 3)。此外，將MBH-碳酸酯中的CN換成CO2Me時，反應的活性和對映選擇性明顯降低(Entry 4)。

Scheme 4

2.2 底物的適應性

表1為底物的適應性。由表1可知，無論靛紅衍生的MBH-碳酸酯的苯環上連有給電子基還是吸電子基以及取代基的位置不同，底物的適應性均較好(Entry 2～6)。此外，對MBH-碳酸酯N1-位取代基的考察表明，將甲基換成其他烷基取代基(包括Et, allyl)時，產物的分離收率和立體選擇稍有提升(Entry 7, 8)。通過對3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚底物的普適性探索發現，當氧化吲哚苯環上引入給電子基或吸電子基時，也能以較好的產率和立體選擇性獲得目標產物(Entry 9, 10)。

2.3 反應機理

通過對化合物3a進行單晶培養，用單晶X-射線衍射確定了產物的絕對構型為(C7R, C13S, C15S)。在此基礎上，以模板反應為例，提出了β-ICD催化靛紅衍生的MBH-碳酸酯與3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚的不對稱[3+2]環加成反應的可能機理(Scheme 4)[21]。首先，手性胺作為親核試劑與2a發生共軛加成反應，此過程通過消除CO2生成叔胺正離子(I)；在堿的作用下，叔胺正離子(I)的α-位去質子化生成亞胺葉立德中間體(II)；手性催化劑中游離的羥基通過與3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚1a中的羰基形成氫鍵用于活化底物1a和形成特定的手性環境，接著，中間體(II)的α-位(碳負離子)對受體1a的缺電子的不飽和碳(CF3取代的雙鍵碳原子)進行不對稱共軛加成和環化串聯作用產生中間體(III)，中間體(III)最后經消除作用產生催化劑4和產物3a，完成整個催化循環。

3 結論

通過手性胺(β-ICD)催化靛紅衍生的MBH-碳酸酯與3-(2,2,2-三氟次乙基)氧化吲哚的不對稱[3+2]環加成反應，實現了系列含三氟甲基的手性毗鄰雙螺環氧化吲哚類化合物的不對稱合成，產物的分離收率高達98%，非對映選擇性和對映選擇性分別高達>99/1和>99%。本研究豐富了螺環氧化吲哚類化合物種類，為后續開展生物活性研究奠定了基礎。