含硼替佐米化療的兩種方案治療初治多發性骨髓瘤療效及對患者總生存期和毒副反應的影響

張天琰，陽 梅，吳秋慧，陳春平

(四川大學華西醫院血液內科，四川 成都 610041)

多發性骨髓瘤是一種起源于骨髓漿細胞的惡性腫瘤，其病理特征為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈過度生成，且常伴有多發性溶骨損害、高鈣血癥、腎臟損傷等[1，2]。隨著對多發性骨髓瘤發病機制研究的深入，新型靶向藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米被廣泛應用于臨床，并取得較好療效[3，4]。本研究比較含硼替佐米化療的兩種方案療效及對患者生存期和毒副反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2016年1月我院收治的初治多發性骨髓瘤患者107例，納入標準：參照《中國多發性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)》[5]中多發性骨髓瘤的診斷標準；均為初發未治患者；同意使用含硼替佐米的化療方案；年齡18～80歲；依從性好；臨床資料完整。排除標準：腎功能不全者；本研究化療藥物禁忌者；重要器官功能障礙；合并其他惡性腫瘤；既往相關化療治療史；嚴重感染；先天性免疫疾病；妊娠、哺乳期女性。其中75例行BCD方案化療(BCD組，硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)，32例行BAD化療方案(BAD組，硼替佐米+阿霉素+地塞米松)。BCD組年齡35～78歲[(55.73±14.26)歲]；男46例，女29例；免疫球蛋白(Ig)分型：IgG型35例，IgA型18例，IgD型 7例，輕鏈型15例；Durie-Salmon(D-S)分期：1A期5例，2A期7例，3A期52例，3B期11例。BAD組年齡33～80歲[(57.43±14.81)歲]；男21例，女11例；Ig分型：IgG型19例，IgA型7例，IgD型 2例，輕鏈型4例；D-S分期：1A期2例，2A期4例，3A期22例，3B期4例。兩組年齡、性別、Ig分型及D-S分期資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2 治療方法BCD組：于治療第1、4、8、11 d給予硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20120055，規格3.5 mg)靜脈推注，劑量1～1.3 mg/(m2·d)；于治療第1、2、3、4 d給予環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字號H32020857，規格0.2 g)靜脈滴注，劑量200 mg/(m2·d)；于治療第1～2、4～5、8～9、11～12 d給予地塞米松磷酸鈉(天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司，國藥準字號H42020019)靜脈滴注，20 mg/d。BAD組：于治療第1、4、8、11 d給予硼替佐米靜脈推注，劑量1～1.3 mg/(m2·d)；于治療第1、2、3、4 d給予鹽酸表阿霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H19990280)靜脈滴注，劑量10 mg/(m2·d)；于治療第1～2、4～5、8～9、11～12 d給予地塞米松靜脈滴注，20 mg/d。所有患者均完成2～4個療程，且均口服沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129)100 mg/d，作為維持治療；若患者在化療過程中出現難以耐受的不良反應時，應暫停推遲甚至終止化療。

1.3 觀察指標①療效評價：參照《中國多發性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)》中臨床效果評估標準[5]，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展，治療有效率=(完全緩解例數+非常好的部分緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。②不良反應：參照美國國立癌癥腫瘤研究所制定常見毒性反應標準[6](NCI-CTCAE)，詳細記錄患者出現的相關不良反應，如頭暈、乏力、惡心、嘔吐、四肢麻木及水腫等，計算不良反應發生率。③Karnofsky(KPS)評分：于患者開始化療前1 d及治療結束時，采用KPS評分[7]評價患者生存質量，分值0～100分，分值越高表明健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，從而接受徹底治療。④隨訪至2019年1月31日，以復查、電話形式，觀察患者無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)；PFS是指患者從開始治療到疾病出現進展、復發、死亡、隨訪結束或失訪的時間，OS是指患者從開始治療到死亡、隨訪結束或失訪的時間[8]。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，兩兩比較采用獨立t檢驗；計數資料以率(%)表示，采用卡方檢驗；釆用Kaplan-Meier生存函數描述患者生存數據，采用Log-rankχ2進行組間比較。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較BAD組治療總有效率顯著高于BCD組(χ2=3.982，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組不良反應比較兩組各不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應比較 [n(%)]

2.3 兩組KPS評分比較治療前，兩組KPS評分比較，差異無統計學意義(P> 0.05)；治療后，BAD組KPS評分顯著高于BCD組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組KPS評分比較 (分)

2.4 兩組生存情況比較隨訪至2019年1月31日，BCD組3年無進展生存率為21.33%(16/75)，中位PFS為12.6個月；3年總生存率為77.33%(58/75)。BAD組3年無進展生存率為37.50%(12/32)，中位PFS為19.2個月；3年總生存率為81.25%(26/32)。兩組3年無進展生存率和總生存率比較，差異無統計學意義(Log-rankχ2=2.051，P= 0.152；Log-rankχ2=0.212，P= 0.646)。見圖1。

圖1 兩組生存情況比較 a：PFS；b：OS

3 討論

近幾年，臨床研究發現，硼替佐米在初發未治多發性骨髓瘤中有良好的療效，且其不良反應較傳統化療方式少[9]。硼替佐米具體作用途徑主要有：①調控細胞凋亡信號通路，引起腫瘤細胞凋亡；②抑制腫瘤細胞生存相關信號通路，如NF-κB途徑；③阻礙血管新生相關蛋白因子的表達，從而抑制腫瘤細胞的浸潤和侵襲[10]。沙利度胺是一種免疫調節劑，可通過抑制成纖維細胞和血管內皮生長因子的分泌，最終抑制腫瘤新生血管的形成[11]。據報道，沙利度胺聯合地塞米松用于多發性骨髓瘤的治療有較好效果[12]。環磷酰胺和阿霉素是治療多發性骨髓瘤的傳統化療藥物，均屬于周期非特異性藥物。環磷酰胺是目前廣泛應用的抗癌藥物，多用于惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性或慢性淋巴細胞白血病等；主要通過抑制細胞周期中DNA的合成而起到抗癌作用。阿霉素主要作用于細胞核，抗癌機制可能是通過與DNA結合，抑制核酸物質的合成和細胞有絲分裂過程。

本研究在硼替佐米聯合地塞米松及沙利度胺的基礎上，分別加入環磷酰胺和阿霉素，分別組成化療方案BCD(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)，BAD化療方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)，107例患者中75例患者接受BCD方案，32例接受BAD方案。BAD組患者治療總有效率為96.88%，顯著高于BCD組，提示BAD治療初治多發性骨髓瘤療效優于BCD。同時，BAD組患者治療后KPS評分顯著高于BCD組，表明BAD化療方案能更有效提高患者生活質量。

Chen等[13]研究顯示，硼替佐米治療的不良反應主要有周圍神經病變、血液系統損傷、感染及消化系統損傷等。本研究發現，經2～4個療程治療，兩組患者均出現不同程度的不良反應，且對癥治療后均好轉。不良反應可分為血液系統和非血液不良反應，前者臨床表現為粒細胞減少、血小板減少及貧血，非血液不良反應主要有乏力、感染、便秘、腹瀉、胸腹積水、帶狀皰疹及周圍神經病變，與Peng等[14]報道一致。但兩組患者各種不良反應發生率和3年生存情況無顯著差異，但本研究納入病例數較少，遠期影響觀察不足，后期需多中心擴大樣本量、延長隨訪時間，深入分析BCD和BAD對于初發未治多發性骨髓瘤患者的毒副作用。值得注意的是，兩組患者周圍神經病變發生率較高，提示硼替佐米治療過程中，應密切監測患者神經學表現，需要根據患者疾病情況，及時調整化療方案。

綜上所述，BAD方案治療初治多發性骨髓瘤療效較好，可有效改善患者生存質量，效果優于BCD方案；但兩種方案不良反應發生率和對患者生存期的影響相差無幾，還需要收集遠期觀察數據作進一步比較。另外，含硼替佐米化療方案的神經毒性作用較大，治療過程中需密切關注患者病情的變化，適度調整用藥方案。