新型冠狀病毒感染的肺炎患者鼻咽拭子病毒核酸陰轉時間的影響因素分析

時正雨，何沅鴻，楊 銘，段 萌，王 翼，賴 敏，閭 夢，羅 川，王大志，趙 勇，康信通，蔡玉郭，冉啟惠

(成都市公共衛生臨床醫療中心，四川 成都 610000)

2019年12月中國武漢爆發新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎(novel coronavirus-infected pneumonia，NCIP)，截至2020年2月8日24時，全國累計報道確診病例37198例[1]。成都市公共衛生臨床醫療中心作為成都市收治該病的定點醫院，自2020年1月16日開始陸續接收患者，至2月9日已有33例患者實現鼻咽拭子病毒檢測陰轉，本研究對可能影響陰轉時間的相關因素做了早期探索，現將結果總結如下，以供臨床工作人員參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年1月16日至2月9日在成都市公共衛生臨床醫療中心診斷為新型冠狀病毒感染的肺炎經治療后鼻咽拭子病毒核酸檢測陰轉的患者33例。納入標準：①符合2019新型冠狀病毒感染肺炎確診病例的診斷標準[2]。②首診時鼻咽拭子實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性。③截止2020年2月9日已實現鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰轉。排除無法配合完成鼻咽拭子采集者。

1.2 方法抗病毒藥物的治療方案[2]為α干擾素(商品名：安達芬，安徽安科生物工程股份有限公室，產品批號：20200126)霧化吸入500萬U/次，2次/天，洛匹那韋/利托那韋片(商品名：克立芝，意大利雅培制藥有限公司，產品批號：1112252)500 mg/次，2次/天。采集患者的一般資料、臨床表現、藥物治療情況、入院前后24小時內的鼻咽拭子病毒核酸檢測結果、肺部影像學檢查(胸部CT，無法外出檢查者行床旁胸部CR)、氧合指數、CD4細胞計數等。觀察鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測的陰轉時間，分析病毒核酸檢測陰轉時間的影響因素。病毒核酸陰轉定義為監測患者體溫連續正常3天開始連續每日采集鼻咽拭子標本，連續兩次檢測結果為陰性，每次采樣間隔至少1天[2]，陰轉時間為起病日期至第一次檢測陰性的標本采集日期的天數。

1.3 統計學方法統計分析采用SPSS 22.0軟件。計數資料以率(%)表示，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，偏態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示。鼻咽拭子病毒核酸陰轉時間的計算采用Kaplan-Meier法，病毒核酸陰轉時間的影響因素采用Cox風險比例回歸模型進行分析，以風險比(HR)表示該因素影響陰轉時間的概率，當HR<1時該因素為危險因素，反之HR>1時為保護因素。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料總計納入33例患者，年齡19～74歲[41.0(34，62)歲]，男19例(57.6%)，一般情況、臨床癥狀、基線實驗室檢查數據和治療情況見表1。

表1 患者的一般資料、臨床癥狀、實驗室和影像學檢查資料、治療情況

2.2 病毒核酸檢測陰轉時間33例患者從起病到體溫恢復正常為2～17天[(8.390±9.905)天]，鼻咽拭子核酸檢測陰轉時間為5～25天[(13.240±4.848)天]。

2.3 病毒核酸檢測陰轉時間的影響因素單因素Cox回歸分析顯示，臨床分型為重型或危重型、使用α干擾素霧化治療和使用胸腺法新治療對鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰轉時間的影響有統計學差異(P<0.05)，見表2。將上述有統計學差異的單因素帶入Cox風險比例模型進行多因素分析，顯示臨床分型為重型或危重型是影響陰轉時間的獨立危險因素(P=0.001)，使用α干擾素霧化治療、使用胸腺法新治療分別是獨立保護因素(分別為P=0.032和P=0.028)，見表3和圖1。

表2 影響鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰轉時間的單因素Cox分析 (n=33)

表3 影響鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰轉時間的多因素Cox分析

3 討論

自2003年SARS爆發流行后，此次在武漢市開始爆發并很快遍及全國的2019-nCoV感染的肺炎是我國遭受的最嚴重一次疫情。2019-nCoV為新發現的β屬冠狀病毒，推斷其自然宿主很可能為蝙蝠，但中間宿主尚不明確[3]。由目前的流行狀況看來，該病毒的傳染性強，存在明確的人傳染人證據，并有家庭集聚現象[4]。患者多數有明確的流行病學史，現認為潛伏期為1～14天，多為3～7天，最常見的臨床癥狀為發熱、咳嗽、乏力和全身肌肉酸痛，部分患者可能有鼻塞、流涕、咽痛、腹瀉等，重癥病人可出現膿毒癥、其他臟器功能的損害，肺部影像學多表現為雙肺斑片影及間質改變，外周帶明顯，可進展為雙肺多發磨玻璃影和浸潤影，實驗室檢查早期外周血白細胞計數正常或減少，淋巴細胞計數減少，明確診斷依賴呼吸道或血液標本實時熒光RT-PCR檢出2019-nCoV核酸或病毒基因測序[2，3，5]，本次研究所納入的病例基本符合上述特點。試行第五版新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案將該病分為輕型、普通型、重型和危重型[2]，本研究顯示重型或危重型的患者鼻咽拭子的2019-nCoV核酸陰轉時間長于普通型患者(P=0.001)。

目前尚無高級別循證證據支持的特異性抗病毒藥物，第五版診療方案中把α干擾素霧化吸入治療、口服洛匹那韋/利托那韋列入可考慮的治療方案。本研究顯示使用α干擾素霧化吸入治療的病人取得了相對更短的鼻咽拭子核酸檢測陰轉時間(P=0.032)，而使用洛匹那韋/利托那韋治療的病例尚未顯示出統計學差異。α干擾素霧化吸入治療對病毒核酸陰轉時間的影響考慮可能與其抗病毒和免疫調節作用有關，該治療方法在小兒病毒感染所致的肺炎、皰疹性咽峽炎、手足口病和輪狀病毒腸炎中具有良好的臨床療效和較小的毒副反應[6]，本研究顯示α干擾素霧化治療在縮短患者鼻咽拭子2019-nCoV核酸檢測陰轉時間上有優勢，有助于縮短患者的隔離治療時間、節約醫療資源。洛匹那韋/利托那韋在過去SARS和MERS的治療中能夠降低ARDS發生率和死亡率[7，8]，早期應用有望降低死亡率和糖皮質激素用量[9]。本研究的數據尚未顯示出洛匹那韋/利托那韋對核酸檢測陰轉時間有顯著影響，后續研究將收入更多樣本以期得到更準確的證據。胸腺法新具有免疫增強作用，臨床上用于免疫損害患者和慢性乙型肝炎患者，但其作用機理尚未完全闡明，本研究中對CD4細胞計數小于350 cell/μl的患者給予了該藥治療，接受治療者核酸檢測陰轉時間縮短(P=0.028)，考慮增進患者自身免疫功能可能有助于縮短病程及傳染期。現仍有多種藥物如抗病毒藥物阿比多爾、達蘆那韋等以及中醫中藥治療方案可能陸續投入對2019-nCoV感染肺炎的臨床治療，有望得到更多的真實世界研究數據。

本研究的局限性主要在于樣本量較小，對一些合并基礎疾病如糖尿病、慢性阻塞性肺病和長期血液透析治療患者的臨床資料較少，后續研究中將納入更多的病例有望得到更加詳實、準確的數據。綜上，本研究是基于2019-nCoV感染肺炎的早期探索，顯示重型或危重型病例鼻咽拭子核酸檢測陰轉時間較長，使用α干擾素霧化治療和胸腺法新可縮短鼻咽拭子核酸檢測陰轉時間，所得數據旨在為救治2019-nCoV感染肺炎患者的臨床工作和研究提供參考。