治療新型冠狀病毒肺炎藥物的臨床研究進(jìn)展

李 靜，李元元，王福生

(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，北京 100039)

2019年12月以來(lái)，湖北省武漢市發(fā)生了新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情，并迅速向全國(guó)蔓延，2020年2月11日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)宣布該新型冠狀病毒的正式名稱為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。當(dāng)日，世界衛(wèi)生組織(WHO)總干事譚德賽宣布，新型冠狀病毒感染的肺炎正式被命名為“COVID-19”。COVID-19是自限性疾病，根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為：輕型、普通型、重型和危重型。該病傳染性強(qiáng)，所有患者都需要在專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)隔離治療，避免傳播和病情惡化。截至2020年2月18日，我國(guó)現(xiàn)有確診病例58016例，其中重癥病例11741例，病死率約為2%。目前臨床上除中醫(yī)中藥治療和支持治療外，COVID-19的臨床治療主要分為兩部分：抗病毒治療與抗炎免疫治療。目前臨床缺乏明確有效的抗病毒藥物，為提高臨床療效，降低病死率，亟待開展特異性抗病毒和抗炎癥的臨床試驗(yàn)研究。現(xiàn)在多種抗病毒藥物治療的臨床研究正在進(jìn)行中，大家期待對(duì)現(xiàn)有的抗病毒治療藥物進(jìn)行篩選，或從“老藥”中尋找針對(duì)COVID-19有效的潛力藥物(見(jiàn)表1)。此外，抗炎免疫治療也是大家關(guān)注的重點(diǎn)，主要包括免疫調(diào)節(jié)治療、干細(xì)胞治療和抗血清治療等。本文就目前針對(duì)COVID-19治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行匯總。

1 抗病毒治療

對(duì)SARS-CoV-2基因組序列和蛋白結(jié)構(gòu)的初步分析表明病原為一種新型冠狀病毒，基因序列與SARS-CoV的相似性高達(dá)82%[1，2]，現(xiàn)有的MERS和SARS抑制劑可能可用于治療COVID-19。由于安全性已知，利用現(xiàn)有抗病毒藥物是一個(gè)潛在的短期策略[3]。法維拉韋(Favipiravir T705)是一種被批準(zhǔn)用于流感治療的核苷類似物，已被證明可有效抑制一系列RNA病毒(如流感、埃博拉、黃熱病和腸道病毒等)的RNA聚合酶。最近一項(xiàng)研究報(bào)道了法維拉韋對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒活性[4]，患者服藥后兩天內(nèi)退熱率達(dá)72%，70%患者肺部影像學(xué)于一周時(shí)間好轉(zhuǎn)。同時(shí)，法維拉韋聯(lián)合干擾素-α或巴洛沙韋(一種流感病毒抑制劑)抗SARS-CoV-2有效性的臨床評(píng)估試驗(yàn)(ChiCTR2000029600、ChiCTR20000 29544)正在開展。另外，瑞德西韋(Remdesivir)作為一種腺嘌呤衍生物的前藥，在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中對(duì)RNA病毒(如SARS和MERS)具有廣譜抗病毒活性，近期研究證實(shí)[5]，該藥可在體外抑制SARS-CoV-2，1例美國(guó)COVID-19患者靜脈注射瑞德西韋后病情痊愈，目前正開展兩項(xiàng)評(píng)估瑞德西韋對(duì)COVID-19療效有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT04252664、NCT04257656)。目前COVID-19診療方案中建議用藥包括干擾素、洛匹那韋/利托那韋(商品名：克力芝)和利巴韋林。此外，克力芝屬于HIV蛋白酶抑制劑，其用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)(ChiCTR2000029539)。之前被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素α-2a和2b，可望用于刺激COVID-19患者的先天性抗病毒反應(yīng)而發(fā)揮治療作用，相關(guān)試驗(yàn)(ChiCTR2000029387)已啟動(dòng)，例如評(píng)估聚乙二醇化干擾素與利托那韋是否具有協(xié)同抗病毒效果。值得注意的是，研究表明[4]免疫調(diào)節(jié)劑氯喹(Chloroquine)對(duì)SARS-CoV-2具有抑制作用，其臨床療效正在一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000029609)中評(píng)估，據(jù)最新報(bào)道，19例患者臨床試驗(yàn)中，17例核酸檢測(cè)陰性，目前已有2例治愈。

表1 COVID-19臨床試驗(yàn)項(xiàng)目匯總

2 抗炎免疫治療

針對(duì)重型和普通型肺炎患者，積極開展抗炎(抗IL-6、抗TNF-α等)治療，期待短期內(nèi)迅速中和體內(nèi)的炎癥因子風(fēng)暴效應(yīng)、降低危重患者病死率。采用治愈患者血清的過(guò)繼性回輸，對(duì)于有效控制重癥患者的臨床癥狀也顯示出一定效果。目前采用的康復(fù)者血清治療是一種探索性的治療，大部分COVID-19患者康復(fù)后，血清中含有體內(nèi)產(chǎn)生抗SARS-CoV-2病毒特異性抗體，可有效殺滅和清除病毒，適合于治療免疫力低下、炎癥風(fēng)暴發(fā)生前的COVID-19患者，該治療目前已成功救治11例危重癥患者。另外利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、免疫修復(fù)功能、針對(duì)重型肺炎患者開展的臨床研究也正在穩(wěn)步推進(jìn)。我單位已開展針對(duì)普通型及危重癥患者的間充質(zhì)干細(xì)胞治療COVID-19的臨床研究(I期)，目前5例患者(4例普通型，1例重癥)細(xì)胞輸注過(guò)程中患者耐受性好，無(wú)不良反應(yīng)，臨床癥狀明顯改善，影像學(xué)資料顯示肺部炎癥好轉(zhuǎn)。該臨床研究初步結(jié)果表明MSC治療安全性好，對(duì)COVID-19的患者有初步療效，亟待開展后續(xù)臨床研究。

3 其他療法

傳統(tǒng)的中醫(yī)、中藥治療，在減輕發(fā)熱癥狀、減少激素用量和并發(fā)癥、控制疾病進(jìn)展等方面可能具有較好效果。COVID-19疫苗研發(fā)仍在進(jìn)行中，包括滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗和DNA疫苗等。其中，疫苗安全是研發(fā)的重大挑戰(zhàn)。此外，中西醫(yī)結(jié)合、心理干預(yù)治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)也在積極推進(jìn)。

4 小結(jié)

當(dāng)前COVID-19疫情防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻，特別是在武漢仍有許多病人急需救治。針對(duì)COVID-19的有效治療藥物和新技術(shù)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果還有待于時(shí)間檢驗(yàn)。積極借助多學(xué)科的交叉，尋求內(nèi)外兼治的臨床治療策略，探索新型的治療方案，希望短期內(nèi)達(dá)到治療效果，后者對(duì)控制疫情、提高治愈率，降低病死率是當(dāng)前的首要任務(wù)。