桂枝甘草湯聯合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者的臨床療效

周云潔，高 原，宋 歌

（1.河南中醫藥大學第二附屬醫院研究生科，河南 鄭州450002； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院中心實驗室，河南 鄭州450000； 3.河南中醫藥大學第二附屬醫院功能檢查科，河南 鄭州450002）

慢性心力衰竭是一種慢性心血管病癥，指心室射血或充盈能力因任何心臟結構或功能異常而出現損害的一組復雜臨床綜合征［1］，患者臨床表現有呼吸困難（如端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難）、運動耐量下降、倦怠乏力、水腫等，因長期臥床、血流遲緩等因素極易并發肺栓塞、肺梗死、呼吸道感染等其他疾病，若處理不當可危及生命［2］。近年來，雖然現代醫學在慢性心力衰竭的防治上取得了顯著進展，但針對本病尚缺乏理想的對策，已成為相關研究領域的焦點與難點，綜合性治療是當前西醫重要策略，包括一般治療、藥物治療、非藥物治療，其中藥物治療是基礎。曲美他嗪為心肌代謝性藥物，具有保護線粒體功能、改善心肌能量代謝、心肌細胞保護等作用，適用于各類心肌損傷性疾病［3］。

一項系統評價［4］顯示，中醫藥在慢性心力衰竭治療方面具有一定的優勢與特色，有助于改善患者癥狀、提高生存質量、降低住院率等。桂枝甘草湯出自《傷寒論》，有補助心陽、生陽化氣等功效，是治療心陽不振證的中醫名方，本研究探討該方聯合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年3 月至2018 年7 月收治于河南中醫藥大學第二附屬醫院的106 例慢性心力衰竭患者，其中男59 例，女47 例；年齡51～80 歲，平均年齡（65.7±6.4） 歲；心功能分級［紐約心臟病協會（NYHA） 分級］ Ⅱ級29 例，Ⅲ級54例，Ⅳ級23 例；原發疾病高血壓性心臟病27 例，擴張型心肌病15 例，冠心病55 例，風濕性心臟病9 例；身體質量指數 （BMI） 17.9～29.6 kg／m2，平均BMI （23.8±2.7） kg／m2。隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組53 例，其中對照組男27 例，女26 例；年齡51～79 歲，平均年齡（65.1±6.6） 歲；NYHA 分級Ⅱ級16 例，Ⅲ級24 例，Ⅳ級13 例；原發疾病高血壓性心臟病15例，擴張型心肌病7 例，冠心病25 例，風濕性心臟病6 例；BMI 18.2～29.6 kg／m2，平 均BMI（23.9±2.8） kg／m2，而觀察組男32 例，女21 例；年齡53～80 歲，平均年齡（65.9±6.2） 歲；NYHA分級Ⅱ級13 例，Ⅲ級30 例，Ⅳ級10 例；原發疾病高血壓性心臟病12 例，擴張型心肌病8 例，冠心病30例，風濕性心臟病3 例；BMI 17.9～29.2 kg／m2，平均BMI （23.6±2.4） kg／m2。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 西醫診斷標準 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］中制定的慢性心力衰竭診斷流程。

1.3 中醫辨證標準 參照《中醫內科常見病診療指南·中醫病癥部分》中“心悸” 心陽不振證的中醫辨證標準［6］。主癥身寒肢冷，心悸 （怔忡胸悶），氣短／喘息，疲倦乏力；次癥腹脹便溏，尿少浮腫，面色蒼白；舌脈象： 舌淡胖或有齒痕，苔白或白滑，脈虛無力，包含主癥3 項、次癥2 項，結合舌脈象即可確診。

1.4 納入標準 ①NYHA 分級Ⅱ～Ⅳ級；②符合“1.2” 項下西醫診斷標準；③左室射血分數（LVEF） ＜40%；④中醫辨證為心陽不振證，年齡51～80 歲；⑤無心臟手術史；⑥受試者自愿簽署知情同意書；⑦近1 個月內無能量代謝藥物（左卡尼汀、輔酶Q10 等）、中醫中藥、抑制神經內分泌等相關治療史。

1.5 排除標準 ①失代償性心衰；②過敏體質或有藥物過敏史；③B 型利鈉肽（BNP） ＜35 ng／L；④合并嚴重糖尿病、高血壓等基礎病而未得到有效控制；⑤合并良惡性腫瘤、明顯感染或肝腎功能不全；⑥患有呼吸系統、腦血管系統或血液系統疾病；⑦不愿合作或伴精神異常；⑧合并心源性休克、心包填塞、嚴重室性心律失常等危重疾病；⑨心衰由重要臟器功能衰竭所致。

1.6 治療手段 每位患者均采取相同的綜合性治療，包括一般治療（去除誘發因素、調整生活方式、監測體質量、心理、精神干預等） 及利尿、抑制神經內分泌、強心、擴血管等藥物對癥治療。對照組在此基礎上口服鹽酸曲美他嗪片［施維雅（天 津） 制藥有 限公司，20 mg／片，批 號20151104、20170907］，每次20 mg，每天3 次；觀察組在對照組基礎上加用桂枝甘草湯，組方桂枝（去皮） 12 g、甘草（炙） 6 g，每天1 劑，每劑加600 mL 水煎煮，取150 mL 藥汁，趁溫頓服。2 組均連續治療4 周。

1.7 指標檢測

1.7.1 療效判定［7］心陽不振證各項主／次癥（如身寒肢冷、怔忡胸悶、尿少浮腫等） 根據其嚴重程度（分為無、輕、中、重4 個等級），分別評分0／0、2／1、4／2、6／3 分，總分越高，情況越嚴重。（1） 顯效，主／次癥完全或基本消失，治療后中醫證候評分減少≥70%或為0；（2） 有效，治療后中醫證候評分減少≥30%但＜70%；（3） 無效，治療后中醫證候評分減少＜30%。總有效率＝ ［（顯效例數+有效例數）］ ／總例數×100%。

1.7.2 超聲心動圖指標 儀器選擇彩色超聲診斷儀（荷蘭皇家飛利浦公司，型號iU22），探頭選擇經胸探頭（頻率2.5 MHz）。患者取左側臥位，行常規心臟超聲，測量左心室舒張末期內徑（LVEDD），改良Simpson 法計算LVEF。

1.7.3 心室重構指標 （1） 左室心肌質量指數（LVMI）［8］，計算公式為LVMI （g／m2） ＝左心室質量 （LVM，g） ／體表面積 （BSA，m2），其中LVM ＝0.8×1.04× ［（IVST+LVEDD+LVPWD）3-LVEDD3］ +0.6，舒張末期室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWD） 均由超聲心動圖報告單讀取，而BSA ＝0.006 1×身高+0.012 8×體質量-0.152 9；（2） 左室平均室壁應力（MWS）［9］，計算公式為MWS （×10-2）（N／cm2） ＝1.332×｛ ［SBP× （LVEDD+LVEDS） ／4］ ／ ［（IVSD+LVPWD+IVSS+LVPWS） ／4］ ｝，其中SBP 為左上肢肱動脈收縮壓，LVEDS、LVPWS 分別為收縮末期左室內徑、左心室后壁厚度，IVSD、IVSS 分別為室間隔舒張／收縮末期厚度，均由超聲心動圖報告單讀取。

1.7.4 血液指標 治療前后采集患者空腹靜脈血2 份，每份4 mL，1 份用于測定血管性血友病因子（vWF） 水平，另1 份離心后留取血漿標本，用于測定BNP、內皮素-1 （ET-1）、一氧化氮 （NO）水平。其中，vWF 采用全自動血凝儀 （日本SYsmex 公司，型號CA-620） 測定，BNP 采用放射免疫法測定，ET-1、NO 通過生化分析儀（德國ERBA 公式，型號XL-300） 分別采用酶聯免疫法、硝酸還原酶法測定，相應試劑盒由深圳市豫崧生物技術有限公司提供，按說明書進行操作。

1.7.5 不良反應 監測治療過程中出現的不良反應，計算其發生率。

1.8 統計學分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理，計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料以（） 表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候療效比較 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組中醫證候療效比較（n＝53）Tab.1 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups （n＝53）

2.2 心功能指標 治療后，2 組LVEF 升高（P＜0.05），LVEDD 及血漿BNP 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組心功能指標比較（， n＝53）Tab.2 Comparison of cardiac function indices between the two groups （， n＝53）

表2 2 組心功能指標比較（， n＝53）Tab.2 Comparison of cardiac function indices between the two groups （， n＝53）

注：與同組治療前比較，# P ＜0.05；與對照組治療后比較，?P＜0.05。

2.3 心室重構指標 治療后，2 組LVMI、MWS降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組心室重構指標比較（， n＝53），Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indices between the two groups （， n＝53）

表3 2 組心室重構指標比較（， n＝53），Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indices between the two groups （， n＝53）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，?P＜0.05。

2.4 血管內皮功能指標 治療后，2 組血漿vWF、ET-1、NO 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

2.5 不良反應發生率 對照組有1 例嗜睡，1 例低血壓，不良反應發生率為3.8%；觀察組有1 例便秘，2 例惡心，1 例嗜睡，不良反應發生率為7.5%。2 組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭病因較多，發病機制較復雜［10］，目前臨床治療的目標不僅是緩解患者癥狀、穩定病情，更應重視心肌重構的延緩或逆轉，以盡可能維持心功能，降低再住院率和病死率。在該疾病發作過程中，心肌能量代謝障礙起到了重要作用，心室收縮功能會因心肌能量代謝的變化而呈進行性惡化，故在治療過程中使用能量代謝藥物對改善患者預后具有積極意義［11］。

表4 2 組血管內皮功能指標比較（， n＝53）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function indices between the two groups （， n＝53）

表4 2 組血管內皮功能指標比較（， n＝53）Tab.4 Comparison of vascular endothelial function indices between the two groups （， n＝53）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，?P＜0.05。

中醫認為，慢性心力衰竭屬“心悸” “心痹”等范疇，勞欲體虛，久病失血，加之外感六淫之邪、飲食失節、內傷七情等因素影響，可致心陽虛衰、心脈瘀阻，無以溫養心神，心氣不暢，心失所養，從而發為本病［12］，治則宜以“溫陽” “養陰”“益氣” 等扶正固本法為主。本研究采用主治心陽不振證的經方——桂枝甘草湯，方中桂枝味辛性溫，有發汗解肌、溫心通陽之功；炙甘草則味甘性平，具有益氣復脈、補脾和胃之效，兩者配伍巧妙，可共奏辛甘化陽、溫補心陽的作用，同時其用量比為2 ∶1，重在取前者溫潛心陽之功，以針對患者心陽虛之證，體現了本方劑用藥精當之處，又取“頓服”，意在急復心陽，與劉賓［13］報道一致。本研究發現，治療后觀察組中醫證候總有效率顯著高于對照組，印證了桂枝甘草湯條達肝膽、平沖降逆、補益心脾的效果。

超聲心動圖可定量分析慢性心力衰竭患者心臟結構及功能狀況，而且能客觀評估治療效果［14］。LVMI、MWS 是判斷心室重構的重要指標，其中前者能定量體現患者心肌肥厚的程度；后者可反映心臟后負荷情況，與心室內徑、壓力均呈正比，而與室壁厚度呈反比［15］。血管內皮功能障礙參與了慢性心力衰竭的發病過程，其中vWF 是一種主要由血管內皮細胞合成分泌的糖基化蛋白，當內皮細胞受損后其體內異常合成并大量釋放入血，可造成機體凝血纖溶系統紊亂，為臨床評估血管內皮功能損傷狀況的常用指標［16］。本研究發現，治療后觀察組血漿vWF、ET-1、NO 水平顯著降低，提示桂枝甘草湯能顯著改善患者血管內皮功能，同時進一步證實了聯合用藥對慢性心力衰竭的確切療效。課題組前期將桂枝甘草湯含藥血清干預離體豚鼠心室肌細胞膜電位，發現它可引起心室肌細胞APA 降低，APPD50、APD90、APD 延長，各項指標變化趨勢均呈濃度依賴性，可能是該方具有抗心律失常作用的重要機制［17］。

綜上所述，桂枝甘草湯聯合曲美他嗪治療可有效減輕慢性心力衰竭患者心衰癥狀，改善心功能，延緩或逆轉心室重構，保護血管內皮功能，臨床療效確切。