亞麻醉劑量下氯胺酮研究文獻綜述

相曉偉

（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，江蘇連云港222047）

0 引言

氯胺酮是苯環利定類藥物，具有復雜的作用機制，兼具麻醉、鎮靜、鎮痛和抗抑郁作用，且在以上各領域皆表現出與其他藥物不同的作用特點。隨著2019年S氯胺酮鼻噴劑作為全球唯一可以快速起效的抗抑郁藥，在美國獲批上市以及2020年在中國獲批上市，氯胺酮、其異構體及它們的代謝產物已然成為研究熱點。在鎮痛方面，氯胺酮在亞麻醉劑量下即可發揮鎮痛效果，采用氯胺酮作為鎮痛藥可以避免阿片類的呼吸抑制和便秘等不良反應，并且具有拮抗減緩“中樞敏化”的獨特機制，可以成為阿片類鎮痛藥的有效替代品；氯胺酮還可通過其不同于三環類抗抑郁藥（TCAs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的抗抑郁作用減輕慢性疼痛患者的抑郁共病以及防止局部炎癥的惡化和擴散等作用。最近的臨床試驗表明，氯胺酮對頑固性神經痛和一些對嗎啡無應答的癌痛患者起效，將有希望填補相應治療缺口。本文以氯胺酮為核心從亞麻醉劑量下治療疼痛的有效性、安全性等方面展開綜述。

1 亞麻醉劑量下氯胺酮的鎮痛藥理學

氯胺酮是唯一具有鎮痛作用的靜脈麻醉藥，在1970年投入臨床之后隨即報道了其鎮痛作用。氯胺酮產生鎮痛作用的血藥濃度遠低于意識消失所需的濃度，在≥0.1μg/mL時可使痛閾升高，以S氯胺酮為例，其鎮痛劑量為麻醉劑量的1/4（見表1）。

氯胺酮鎮痛機制復雜，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）機制、阿片受體機制、抗炎機制、抗抑郁共病機制等。

1.1 NMDA機制

慢性神經痛發展的重要機制被認為與NMDA受體的磷酸化和上調以及下行抑制的喪失、脊髓中的塑性變化、脊髓中免疫細胞的激活釋放以及促炎細胞因子相關［1］，氯胺酮可通過阻斷NMDA受體阻斷疼痛傳輸［1-2］，當NMDA受體受到抑制時，神經元活動隨之減少，并通過增強下行抑制輔助其鎮痛作用［3］。

根據慢性疼痛的長時程增強（Long-Term Potentiation，LTP）學說，在前扣帶回注射NMDA受體拮抗物可抑制LTP，從而減輕損傷誘導的異常性疼痛［4］。氯胺酮可抑制中樞痛覺敏化［5］，也可減少弱阿片類藥物的急性耐受。在慢性疼痛中，氯胺酮可影響NMDA受體的表達、小膠質細胞和星形膠質細胞的活化以及突觸結構和功能。

1.2 阿片受體機制

有證據顯示氯胺酮可占領腦和脊髓的阿片受體，這與其鎮痛作用有關［6］。氯胺酮對脊髓的鎮痛作用據推斷可能是對背角神經元產生很廣動力范圍的神經活動產生抑制作用的結果。氯胺酮可抑制延髓內側網狀結構的沖動傳導，后者對由脊髓傳至大腦高級中樞的傷害性感覺的情感-情緒成分尤為重要。

1.3 抗炎機制

氯胺酮可以防止局部炎癥的惡化和擴散［7］。氯胺酮與阿托品聯用具有神經保護作用，可減少小鼠癲癇后神經炎癥［8］。體外試驗顯示氯胺酮能夠抑制T細胞分化后細胞因子的產生［9］。氯胺酮的抗炎作用可輔助鎮痛［3］。

1.4 抗抑郁共病機制

神經痛和抑郁存在共同的致病機制，目前常用于治療神經痛的藥物中即包括TCAs和SNRIs等基于單胺機制的藥物，而氯胺酮抗抑郁作用并非基于單胺機制，研究發現氯胺酮的抗抑郁作用并非完全基于抑制NMDA受體，而是還有包括mTOR通路機制、ERK通路機制、BDNF-TrkB信號轉導機制等綜合發揮抗抑郁作用，因此氯胺酮可能在慢性疼痛領域產生不同于單胺機制藥物的作用效果。

表1 S氯胺酮不同給藥途徑的生物利用度、鎮痛和麻醉有效劑量

2 亞麻醉劑量下氯胺酮藥代動力學

根據US10335379B2，鹽酸氯胺酮緩釋片可一日一次或兩次給藥，3～9小時達峰，生物利用度為5%～25%，在肝臟中被CYP3A4，CYP2B6和CYP2C9代謝，主要代謝產物為具有藥理活性的去甲氯胺酮（活性為母藥的1/5至1/3）。氯胺酮口服生物利用度為20%～30%，與其他給藥途徑相比，可能需要血液中氯胺酮濃度較低才能達到鎮痛效果（Cmax=45±10 ng/mL或0.19±0.04μmol/L）［10］。

Gao等［11］在綜述中總結了氯胺酮經各途徑進入體內的麻醉劑量和鎮痛鎮靜劑量。

3 氯胺酮亞麻醉劑量下鎮痛的有效性

3.1 術后鎮痛

靜脈注射氯胺酮可用于減少慢性和疼痛和急性術后疼痛，靜脈注射或肌內注射氯胺酮，其鎮痛作用的血藥濃度為70～160 ng/mL（0.29～0.67μmol/L）［10］，以0.5 mg/kg劑量一日兩次口服或2 mg/kg一日一次口服可起到鎮痛效果［12］。

阿片類藥物傳統上是急性術后疼痛治療的一個組成部分，然而阿片類藥物可能導致的痛覺過敏從而導致鎮痛需求增加。氯胺酮可以阻斷這些機制，給予小劑量氯胺酮可降低術后鎮痛藥物的使用，數項圍術期低劑量應用氯胺酮的（20～60 mg）的薈萃分析表明阿片類藥物使用減少、鎮痛效果的改善以及阿片類藥物誘導的副作用減少，尤其是術后惡心嘔吐（PONV）［13］。誘導后給予0.5 mg/kg氯胺酮，然后給予10μg/（kg·h）直至傷口閉合，減少圍手術期阿片類藥物的需要［14］。Hasanein等［15］研究了腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術（LRYGB）中低劑量術中氯胺酮的給藥情況，并證實疼痛評分改善，術后阿片類藥物需求減少。Atashkhoyi等［16］的研究中顯示，在接受診斷性腹腔鏡檢查的婦科手術中使用低劑量氯胺酮和異丙酚-芬太尼麻醉，可以減少異丙酚注射時的疼痛，降低血液動力學變化的發生率，降低丙泊酚總量，改善術后鎮痛效果。

3.2 慢性疼痛的鎮痛

氯胺酮對阿片耐受和痛覺過敏的作用及其直接的鎮痛作用促進了其在慢性疼痛中的應用。持續輸注亞麻醉劑量氯胺酮（10～40 mg/h，5天）被證明對復雜區域性疼痛綜合征患者的疼痛有改善作用，血漿中S和R氯胺酮的濃度在200～225 ng/mL（0.84～0.95μmol/L）［17］。最近，氯胺酮已被用于治療各種慢性疼痛綜合征，特別是神經痛和癌性疼痛。雙盲RCT中已經研究了氯胺酮對慢性神經性疼痛和具有神經性疼痛特征的病癥的功效［18］。在2例涉及創傷性脊髓損傷疼痛患者的雙盲隨機安慰劑對照試驗中，氯胺酮輸注（0.06 mg/kg推注，然后每小時0.36 mg/kg輸注，40分鐘內共計0.4 mg/kg）與安慰劑相比疼痛降低35%～40%［19-20］；幻肢痛患者以0.4 mg/kg輸注氯胺酮1.5 h，疼痛減輕90%［21］；帶狀皰疹后神經痛患者給予氯胺酮15～45 min后（0.15 mg/kg靜脈注射，注射時間10 min之內），與安慰劑相比疼痛減少50%［22］。過去幾年中氯胺酮在頭痛癥中的使用激增，所涉及患者的偏頭痛與安慰劑相比疼痛降低約75%［23］。

4 氯胺酮亞麻醉劑量下的安全性

Jouguelet-Lacoste等［24］綜述了低劑量應用氯胺酮的安全性，低劑量使用氯胺酮靜脈輸注術后48 h無重大不良反應報告。表2和表3為氯胺酮在亞麻醉劑量下的副作用、不良反應以及禁忌癥等。

5 結語

隨著我國人口老齡化以及各類手術的增加，由糖尿病、帶狀皰疹、腦卒中以及術后急性疼痛轉歸為慢性疼痛等導致的神經痛患者數量也會相應增加。神經痛涉及機制復雜、患者體驗呈多維性并與精神障礙（焦慮、抑郁等）相關，目前常用于緩解神經痛的藥物包括：TCAs、SNRIs、抗驚厥藥物、局部用藥、阿片類鎮痛藥等，但這些藥物對于神經痛都只是部分有效，只有30%～40%的患者表現出足夠的疼痛緩解，剩余的患者或者不顯效或者存在不良反應。氯胺酮藥理作用獨特，可以填補目前臨床治療神經痛藥物在靶點和機制上的空白，為醫生和患者尤其是耐藥患者提供更多選擇。

表2 氯胺酮在亞麻醉劑量下出現的副作用及不良反應

表3 氯胺酮在亞麻醉劑量下用于慢性痛的禁忌癥及注意事項［25］