醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬治療子宮內膜癌的療效及其對血清TSGF、PRL、HE4的影響

高天明，付 強，叢麗莉，崔晨麗，柳 青

子宮內膜癌是女性生殖系統疾病中最為常見的惡性腫瘤之一，當前，該疾病的發病率和死亡率在世界范圍內呈現出持續的增長趨勢[1]，且發病逐漸趨于年輕化[2]，嚴重危害廣大女性患者的身心健康。目前，子宮內膜癌的臨床治療以手術和放化療為主，取得了顯著效果[3]。醋酸甲地孕酮(MA)可結合雌激素受體，從而阻斷其與雌激素結合，進而抑制子宮內膜癌細胞增殖、轉移。他莫昔芬(TAM)可促進孕激素受體表達，增強孕激素臨床效果[4]。有研究發現[3，5]，血清惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF)、泌乳素(PRL)、人附睪分泌蛋白(HE4)水平與子宮內膜癌的發病與發展密切相關。本研究旨在探討醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬治療子宮內膜癌的療效及其對血清TSGF、PRL、HE4的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇大連大學附屬中山醫院婦產科2018年3-12月收治的105例子宮內膜癌患者，隨機分成兩組。納入標準：(1)經B超檢查及病理診斷確診為子宮內膜癌；(2)血常規、肝腎功能均正常，無醋酸甲地孕酮及他莫昔芬禁忌證；(3)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)入組前3個月內接受過雌激素或其他藥物治療；(2)心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)合并心腦肺腎慢性疾病及糖尿病等疾病；(5)依從性及耐受度較差，有藥物濫用史。兩組患者年齡、病程、基礎疾病、絕經狀態、病理類型、FIGO分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經大連大學附屬中山醫院倫理委員會審批。

指標對照組(n=50)觀察組(n=55)χ2/tP年齡(歲)36.4±5.837.3±6.40.7520.454病程(月)13.8±6.315.3±5.71.2810.203無生育史(n;%)43(86.0)47(85.5)0.0820.936多囊卵巢綜合征(n;%)18(36.0)18(32.7)0.1250.724原發性不孕(n;%)10(20.0)11(20.0)0.0001.000肥胖(n;%)3(6.0)5(9.1)0.0980.820絕經前(n;%)16(32.0)17(30.9)0.0890.904絕經后(n;%)34(68.0)38(69.1)腺癌(n;%)25(50.0)28(50.9)0.0740.926透明細胞癌(n;%)10(20.0)11(20.0)腺鱗癌(n;%)15(30.0)16(29.1)Ⅲ期(n;%)35(70.0)41(74.5)0.2710.603Ⅳ期(n;%)15(30.0)14(25.5)無淋巴結轉移(n;%)24(48.0)27(49.1)0.0850.911肌層浸潤≤1/2(n;%)33(66.0)37(67.3)0.910.890

1.2 治療方法 兩組患者均按體表面積給予紫杉醇(華北制藥股份有限公司，國藥準字H20084439)加順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358)基礎治療，第1天、第8天，紫杉醇80 mg/m2；第1～3天，順鉑40 mg，共進行4次化療。同時，對照組給予口服醋酸甲地孕酮片(上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H20053712)，80 mg/次，2次/d，持續服用12周；觀察組在對照組治療基礎上給予口服枸櫞酸他莫昔芬片(上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字H31021545)，20 mg/次，2次/d，持續服用12周。

1.3 觀察指標 (1)臨床治療效果：根據實體瘤的療效評價標準(RECIST1.1)評估近期療效：完全緩解(CR)，腫瘤病灶完全消失且持續≥4周，未出現新病灶；部分緩解(PR)，腫瘤兩徑乘積縮小≥50%，且持續≥4周，未出現新病灶；穩定(SD)，腫瘤兩徑乘積縮小<50%或增大<25%，且持續≥4周，未出現新病灶；進展(PD)，腫瘤兩徑乘積增加≥25%，或有新病灶出現。有效率(RR) =CR+PR，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)[5，6]。(2)根據按國際通用不良反應標準3.0版[7]評估治療后不良反應發生情況。(3)血清TSGF、PRL、HE4水平：收集所有患者治療前及治療12周后清晨空腹血液于含乙二胺四乙酸離心管中，高速離心5 min，取上清。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)檢測血清中TSGF、PRL、HE4含量，TSGF、PRL、HE4檢測試劑盒均購自美國eBscience公司，由經驗豐富的病理醫師檢驗，且完全按試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.1 近期療效 治療12周后，對照組有效率為42.00%，臨床獲益率為68.00%；觀察組有效率為65.45%，臨床獲益率為85.45%；兩組治療有效率及臨床獲益率比較，差異均有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組子宮內膜癌患者近期臨床療效比較 (n；%)

2.2 血清TSGF、PRL、HE4表達水平 接受治療前，兩組血清TSGF、PRL、HE4表達水平均無統計學差異。接受12周治療后，兩組血清TSGF、PRL、HE4表達水平較治療前均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)；觀察組血清TSGF、PRL、HE4表達水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

指標例數TSGF(U/L)PRL(ng/ml)HE4(pmol/L)觀察組55 治療前89.92±14.6933.58±6.58185.84±44.83 治療后42.74±4.08①②16.28±3.75①②89.83±25.35①②對照組50 治療前89.32±13.7432.86±7.72186.68±42.74 治療后56.63±9.62①23.74±6.82①120.53±26.84①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.3 不良反應 治療過程中，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組子宮內膜癌患者不良反應發生情況比較 (n；%)

3 討 論

子宮內膜癌起病隱襲，多數患者在確診時已處于中晚期，增加了治療難度[6，7]。目前，子宮內膜癌的治療以手術治療為主，但對于存在手術禁忌證或由于其他原因拒絕手術的患者而言，需要進行藥物治療以控制疾病的進展，尋找更有效的藥物治療方式對臨床治療子宮內膜癌有著重大的意義[8-9]。醋酸甲地孕酮可有效調節垂體促性腺激素分泌功能，抑制雌激素分泌，同時競爭性結合子宮內膜癌患者雌激素受體，使其不能正常與雌激素結合，從而阻斷其活性，發揮抑制子宮內膜瘤細胞增殖擴散作用。

本研究結果顯示，治療12周后，對照組有效率為42.00%，臨床獲益率為68.00%；觀察組有效率為65.45%，臨床獲益率為85.45%；兩組治療有效率及臨床獲益率的差異存在統計學意義。提示子宮內膜癌聯合他莫昔芬后，有助于提高臨床療效。同時，本研究不良反應檢測發現，治療過程中觀察組不良反應發生率明顯低于對照組。進一步說明醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬安全性高，且能降低不良反應發生率。

近年來，諸多研究證實，腫瘤血管生成參與子宮內膜癌發生發展過程，與子宮內膜癌密切相關[10]。而子宮內膜癌患者癌旁毛細血管大量增生，與多種生長因子有關。TSGF為腫瘤細胞分泌的多肽類物質。研究證實，通過檢測血清TSGF對諸多惡性腫瘤的早期診斷具有重要的診斷價值[11]。虞斌等[12]發現，子宮內膜癌患者血清TSGF含量及陽性率明顯升高，與病理分級及臨床期別有一定關系，血清TSGF檢測對子宮內膜癌具有一定的診斷價值。

PRL為垂體泌乳細胞分泌的一種激素，具有促進乳腺分泌乳汁的生理作用[13，14]。陳歡歡等[15]發現，子宮內膜癌患者血清PRL異常增高，給予化療后，血清PRL明顯降低。HE4在多種婦科惡性腫瘤患者血清中異常高表達，為預測腫瘤復發的重要生物標記物之一[16]。Angioli等[17]指出，血清HE4水平可作為子宮內膜癌早期診斷指標。本研究結果顯示，接受12周治療后，兩組患者血清TSGF、PRL、HE4表達水平較治療前均明顯降低，兩組間比較發現，觀察組患者血清TSGF、PRL、HE4表達水平明顯低于對照組。提示醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬較單純使用醋酸甲地孕酮對患者血清TSGF、PRL、HE4表達水平具有更好的抑制作用。可推測，子宮內膜癌患者單純服用醋酸甲地孕酮時，因對孕激素受體降調節，促進了腫瘤細胞的生長，而他莫昔芬具有增強孕激素受體活性作用，促進醋酸甲地孕酮療效。

TSGF與HE4在腫瘤細胞生成、增殖、凋亡過程中，被釋放至外周血液，本研究表明，子宮內膜癌服用醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬后，TSGF、HE4水平明顯降低，提示醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬對腫瘤細胞的生成與增殖有明顯的抑制作用。同時，服藥后子宮內膜癌血清PRL水平呈明顯降低，已有研究證實PRL水平的異常增高與乳腺癌、垂體泌乳素瘤、宮頸癌等腫瘤的發生、發展密切相關，且與血管生成作用密切相關，說明醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬對子宮內膜癌細胞的血管生成有一定的抑制作用[18]。由此推斷，醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬可能是通過抑制子宮內膜癌細胞的血管生成、降低腫瘤細胞運動活力發揮臨床療效，且能夠降低患者血清TSGF、PRL、HE4水平，但其具體作用機制仍有待進一步研究。

綜上所述，醋酸甲地孕酮聯合他莫昔芬有助于提高紫杉醇聯合順鉑對子宮內膜癌的治療效果，其發揮臨床療效可能與血清TSGF、PRL、HE4的表達有關。