P波離散度對肺動脈高壓診斷和預后評估的臨床應用價值

孫敬杰，羅 鵬， 孟濤疆，李 江

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一類由多種原因引起的以小動脈狹窄或閉塞為主要病理改變的疾病，其特征是明顯的微血管重構，同時伴有肺動脈壓和肺動脈阻力的增加[1]，最終導致右心功能衰竭甚至死亡[2]。在我國最常見的為先心病相關性肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, PAH-CHD)，其次為特發性肺動脈高壓(Idiopathic pulmonary arterial hypertension ,IPAH)，PAH早期無特異性臨床表現，大多數患者就診時間明顯延遲，超過20%的患者從出現癥狀到確診時間超過2年，超過50%的IPAH患者確診時WHO心功能為Ⅲ～Ⅳ級[3]。P波離散度(P-wave dispersion, PWD)是一個易于獲得的體表心電圖參數，它與心房內部傳導的不均勻和間歇性有關，既往研究發現PWD與陣發性房顫密切相關[4]。已知PAH患者早期常表現為右室舒張功能不全，進一步引起右房壓力增加和擴大，右房擴大可導致心房內電活動的傳遞不均勻性。另外，右房壓力又是PAH嚴重程度的評價指標之一[5]，因此我們推測PWD可能與PAH患者的病情嚴重程度有關。本研究回顧性觀察了103例PAH患者心電圖PWD變化，分析PWD與患者血流動力學、超聲心動圖、血清標記物等參數的關系，探討PWD在PAH診斷及病情評估中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016-01至2019-10在中南大學湘雅二醫院心內科住院并經右心導管檢查確診為PAH的患者103例，其中PAH-CHD 59例，IPAH 44例。另選取30名體檢健康者作為對照組。該研究經中南大學湘雅二醫院倫理委員會批準。納入標準：(1)年齡>16歲；(2)符合《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》中PAH血流動力學診斷標準[3]，且同時符合PAH-CHD及IPAH的診斷標準；(3)右心導管檢查確診為PAH-CHD；(4)排除其他原因引起的PAH，最終確診為IPAH。排除標準：(1)合并有高血壓、冠狀動脈疾病、糖尿病、腎衰竭的心臟疾病，左束支傳導阻滯，及明顯的心律失常：包括房顫、沃爾夫-帕金森-懷特綜合征、室上性心動過速、房室傳導阻滯和起搏器節律等；(2)血清電解質失衡及接受抗心律失常藥物治療的患者。

1.2 方法 收集所有患者的臨床基線資料，(1)一般資料：性別、年齡、體重指數、血壓、心率、心功能分級；(2)血清標記物資料：紅細胞分布寬度-CV、尿酸、NT-proBNP；(3)超聲心動圖資料：左心室內徑、左心房內徑、右心室內徑、右心房內徑、左心室射血分數；(4)血流動力學資料：混合靜脈血氧飽和度、右心房平均壓、右心室平均壓、肺動脈平均壓、心指數、肺血管阻力；(5)心電圖資料：最大P波時限、最小P波時限、P波離散度。使用回顧性分析方法，

比較PAH組與對照組各基線資料的差異性，PWD與血清標記物、超聲心動圖、血流動力學各指標的相關性。根據2018 WSPH會議推薦風險評估表，制定以WHO功能分級、右心房壓、NT-proBNP水平、心指數、混合靜脈血氧飽和度為危險因素的量化評分表，低、中、高危分別記1、2、3分，相加后總分<8分為低危組，8～12分為中危組，>12分為高危組，比較PWD在各組之間的差異。

1.3 PWD測量標準 采用十二導同步心電圖記錄方法，走紙速度25 mm/s，振幅10 mm/mV，使用 Cardio Calipers version 3.3軟件測量心電圖P波時限。為了提高準確性，測量時將心電圖放大1倍。將 P 波起點與等電位線的交點作為 P 波測量的起點，將 P 波終末與等電位線的交點作為 P波的測量終點。數值最大的為最大 P 波時限(Pmax)，最小的為最小P波時限(Pmin)，兩者差值即為 P 波離散度(PWD)，連續測量3個心動周期，取平均值。隨機抽取30例患者進行測量PWD重復性研究，由同一測量者分別在不同時間用相同的方法測量PWD，檢驗此方法的重復性。

2 結 果

2.1 PWD測量重復性 隨機抽取的30例患者首次PWD測定值為：(43.54±12.40)ms，第二次測定值為(42.95±13.27)ms，組間比較差異無統計學意義(t=0.535,P=0.597)，說明此測量方法具有較好的重復性及可靠性。

2.2 一般資料 兩組性別、年齡、體重指數、平均動脈壓、心率各指標差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 PAH組與對照組一般資料比較

2.3 超聲心動圖、血清標記物等參數和PWD的比較 PAH組左心房內徑、右心室內徑、右心房內徑、紅細胞分布寬度-CV、尿酸、NT-proBNP、最大P波時限、P波離散度各指標水平均高于對照組，左心室射血分數低于對照組，組間比較差異均有統計學意義(P<0.05，表2)，左心室舒張末內徑、最小P波時限組間比較差異無統計學意義。

表2 兩組超聲心動圖、血清標記物等參數及PWD的比較

2.4 PWD與PAH患者右心導管參數、超聲心動圖及血生化各指標間的相關性 PWD與右心房平均壓、右心室平均壓、肺動脈平均壓、肺血管阻力、右心室內徑、右心房內徑、紅細胞分布寬度-CV、尿酸、NT-proBNP呈正相關(P<0.05)，PWD與混合靜脈血氧飽和度、心指數呈負相關(P<0.05，表3)，與左心室內徑、左心房內徑、左心室射血分數無相關性。

2.5 不同危險分層PAH患者組間PWD指標比較 將103例PAH患者進行危險分層量化后分為三組：低危組30例，中危組53例，高危組20例，結果發現PWD在低危、中危、高危三組比較，差異有統計學意義(43.89±9.91、51.29±6.61、62.15±10.44，P均<0.001)，相關性分析發現PWD與PAH患者的危險分層量化值呈正相關(r=0.592,P<0.001)。

表3 PWD與右心導管等參數間的相關性分析

注：*為變量不符合正態分布，相關性分析采用Spearman相關系數，其他均采用Pearson相關系數

2.6 PWD對PAH患者的診斷價值 應用ROC曲線分析顯示約登指數為71.1%，切點值為41.45 ms時，對PAH具有較高診斷價值，靈敏度85.44 %，特異度86.67%，陽性預測值95.65%，陰性預測值63.41%。線下面積為0.899(P<0.001，圖1)。

圖1 PWD診斷PAH的ROC曲線

3 討 論

1998年，Dilaveris等[6]首次提出了PWD的概念，PWD現已廣泛用于評估冠狀動脈疾病、高血壓等心血管疾病患者發生心房顫動的風險，是一個預測房顫敏感而特異性的心電圖指標[7]。也有學者認為，臨床上可用該指標來評價心房重構的嚴重程度。PAH患者右心因壓力超負荷可導致右室心肌肥厚、心室擴張、三尖瓣反流和舒張功能減低，右室肥大和舒張功能障礙可導致右心房張力增加、纖維化和擴張，這些變化可引起心房電活動傳導不均勻，從而導致PWD變大。Mercurio等[8]發現，在肺動脈高壓的發生發展中，房顫的發生是預后不良的預兆，提示PAH患者可出現心房電重構。本研究發現，PWD在PAH患者中明顯增大，這與前期研究一致[9，10]，另外還發現PWD在PAH各危險分層組間有統計學差異，提示PWD與PAH的診斷及疾病的嚴重程度密切相關。

Ho等[11]發現PWD與右心房擴張顯著相關，本研究也證實在PAH患者中右心房內徑、右心室內徑明顯大于對照組，且PWD與右心房、右心室的壓力和內徑呈正相關，提示在肺動脈壓力增高的作用下，隨著右心室、右心房體積及壓力的增大，引起右心房電重構，導致P波持續時間及離散度增大。Cimen等[12]發現，PWD與平均肺動脈壓、肺血管阻力呈正相關，與本研究結果一致，我們還發現PWD與心指數、混合靜脈血氧飽和度呈負相關。已知以往的研究發現紅細胞體積分布寬度與PAH死亡獨立相關[13]，血尿酸升高是PAH患者1年病死率的重要危險因素[14]，NT-proBNP是目前唯一被納入肺動脈高壓指南可預測評估肺動脈高壓患者病情及預后的臨床生物指標[15]，有研究[16，17]也發現紅細胞體積分布寬度、尿酸也與PAH的預后密切相關，本研究發現PWD與PAH患者紅細胞分布寬度、尿酸、NT-proBNP水平呈正相關，提示PWD可能與PAH 的預后密切相關。

右心功能是影響PAH患者預后的主要因素，而反映右心功能的血流動力學參數常用來評估PAH患者的預后，包括混合靜脈血氧飽和度、右房平均壓、心指數、肺血管阻力等[5，18，19]。本研究根據2018 WSPH會議推薦風險評估表，制定以WHO功能分級、右心房壓、NT-proBNP水平、心指數、混合靜脈血氧飽和度為危險因素的風險量化評分表，將PAH患者分為低危、中危、高危三組，發現PWD在各組之間存在統計學差異，且隨著危險程度增加有變大的趨勢。通過ROC曲線分析發現切點值為41.45 ms時，PWD預測PAH的靈敏度較高，提示PWD可以較好的協助PAH的診斷。對于有肺高血壓早期常見癥狀如：活動后氣促、胸痛、胸悶、心悸、黑矇、暈厥的患者，早期用心電圖的PWD指標進行初步篩查，有助于PAH的診斷，同時對評估PAH的預后具有一定的臨床參考意義。

綜上所述，本研究發現PWD在PAH患者中明顯增大，與PAH診斷及預后相關的各指標密切相關，提示PWD對PAH患者的診斷及病情評估具有一定的臨床指導意義。該研究的局限在于：(1)為單中心、回顧性研究，選擇了危險分層來間接評估PWD和預后關系，沒有長期隨訪和采用心血管事件作為研究終點，PWD是否是PAH患者預后的獨立危險因素需要進一步分析；(2)只納入了PAH-CHD及IPAH患者，PWD在不同類型的PAH中的診斷及預后價值還有待進一步研究。