羅沙司他共晶的合成、表征與理化性質研究

徐巾超，陳勇，2，葉輝青，張杰，張霽，2，羅忠華，2

（1 廣東東陽光藥業有限公司，廣東東莞523871； 2 抗感染新藥研發國家重點實驗室，廣東東莞523871）

引 言

難溶性是制約候選藥物成為臨床藥物的關鍵因素之一[1]，近年來進入市場有不少新藥，但變得愈來愈普遍的是，研發中的候選藥物水溶性不好[2]。據估計，大約有40%的口服速釋藥物被歸類為幾乎不溶[3]。通過組合篩選程序鑒定的70%或更多的新化學實體(new chemical entity，NCE)水溶性也很差[4]。改善藥物的溶解性，從而提升生物利用度是難溶性藥物成藥的重要手段。在藥物產品的研發過程中，藥物中活性成分的物理化學性質必須優化，如溶解性、生物利用度和穩定性等[5-8]。藥物共晶能夠改善藥物的一些重要物理化學性質，也有利于藥物合成和生產工藝的綠色化。文獻報道的可用于研發改善藥物物理化學性質的潛在方法手段有形成共晶、多晶型、溶劑化物、水合物和鹽[9-12]。美國藥物管理局(food and drug administration，FDA)在2016 年發布的《藥物共晶監管分類指南》[13]中明確給出了共晶的定義“共晶是兩種或多種不同分子以同樣晶格構成的結晶物質，通常是藥物和共晶配體。它們不同于鹽而更像溶劑化物，雖然都是一個晶格中含有多于一個的組分”。從物理化學性質角度看，共晶可看作是溶劑化物和水合物的特殊情形，其中第二組分共晶配體是非易失形的。

近年來，藥物共晶[14-18]作為一種新興的藥物晶型，通過引入共晶配體(co-crystal coformers,CCF)可改變其活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)的諸多理化性質[19-23]。2015 年，諾華的EntrestoTM(代號LCZ696)獲得了FDA 的批準，用于治療慢性心衰竭[24]，是有限的幾個被FDA 批準的藥物共晶之一?！?br>