羅沙司他共晶的合成、表征與理化性質(zhì)研究

徐巾超，陳勇，2，葉輝青，張杰，張霽，2，羅忠華，2

（1 廣東東陽光藥業(yè)有限公司，廣東東莞523871； 2 抗感染新藥研發(fā)國家重點實驗室，廣東東莞523871）

引 言

難溶性是制約候選藥物成為臨床藥物的關鍵因素之一[1]，近年來進入市場有不少新藥，但變得愈來愈普遍的是，研發(fā)中的候選藥物水溶性不好[2]。據(jù)估計，大約有40%的口服速釋藥物被歸類為幾乎不溶[3]。通過組合篩選程序鑒定的70%或更多的新化學實體(new chemical entity，NCE)水溶性也很差[4]。改善藥物的溶解性，從而提升生物利用度是難溶性藥物成藥的重要手段。在藥物產(chǎn)品的研發(fā)過程中，藥物中活性成分的物理化學性質(zhì)必須優(yōu)化，如溶解性、生物利用度和穩(wěn)定性等[5-8]。藥物共晶能夠改善藥物的一些重要物理化學性質(zhì)，也有利于藥物合成和生產(chǎn)工藝的綠色化。文獻報道的可用于研發(fā)改善藥物物理化學性質(zhì)的潛在方法手段有形成共晶、多晶型、溶劑化物、水合物和鹽[9-12]。美國藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)在2016 年發(fā)布的《藥物共晶監(jiān)管分類指南》[13]中明確給出了共晶的定義“共晶是兩種或多種不同分子以同樣晶格構成的結晶物質(zhì)，通常是藥物和共晶配體。它們不同于鹽而更像溶劑化物，雖然都是一個晶格中含有多于一個的組分”。從物理化學性質(zhì)角度看，共晶可看作是溶劑化物和水合物的特殊情形，其中第二組分共晶配體是非易失形的。

近年來，藥物共晶[14-18]作為一種新興的藥物晶型，通過引入共晶配體(co-crystal coformers,CCF)可改變其活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)的諸多理化性質(zhì)[19-23]。2015 年，諾華的EntrestoTM(代號LCZ696)獲得了FDA 的批準，用于治療慢性心衰竭[24]，是有限的幾個被FDA 批準的藥物共晶之一。……