門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療肝性腦病患者療效及其對血清炎癥因子水平的影響*

孫會卿， 張淑鳳 ，崔士蘭，韓仙芝

肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)為嚴重肝臟疾病的主要并發癥之一，表現為中樞神經系統功能失調所致的神經精神癥狀。目前，研究普遍認為氨中毒是HE的主要發病機制之一[1-3]。因此，臨床治療HE的主要焦點為降低血氨(NH3)水平以改善認知功能。醒腦靜由冰片、天然麝香等中藥材提取而成，具有開竅醒腦、涼血破瘀和清熱解毒等功效，研究顯示醒腦靜聯合納洛酮治療HE患者具有一定的效果[4]。門冬氨酸鳥氨酸為左旋門冬氨酸和鳥氨酸的復合物，可促進尿素合成，并加強NH3代謝，治療多種肝病具有良好的效果[5，6]。本研究應用門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療了62例HE患者，旨在分析其療效及其對血清炎癥因子水平的影響，現將結果整理報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2018年11月我院內科收治的乙型肝炎肝硬化并發HE患者62例，男性34例，女性28例；年齡31～74歲，平均年齡為(51.3±10.4)歲。患者具有嚴重的肝硬化，肝功能指標異常，血NH3異常升高，出現精神異常、昏睡和(或)昏迷[7]。其中肝性腦病I 期12例，II 期19 例，III 期25例，IV 期6例。排除標準：①嚴重的心腎等重要臟器功能障礙；②酗酒或近期服用過鎮靜劑者；③合并癲癇、老年癡呆等原發腦部疾病者；④合并艾滋病等消耗性疾病。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組31例。兩組性別、年齡和肝性腦病分期等一般資料均衡性比較，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。患者或家屬簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予兩組患者預防感染、護肝、維持水電解質平衡、輸注白蛋白治療，控制蛋白質攝入量[8]。在對照組，給予醒腦靜注射液(河南天地藥業股份有限公司，國藥準字Z41020664) 20 mL加入 5% 葡萄糖溶液 500 mL中靜脈滴注， 1 次 /d；觀察組在靜脈滴注醒腦靜的同時，給予門冬氨酸鳥氨酸(福安藥業集團慶余堂制藥有限公司，國藥準字H20183342)20 g加入 5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d。兩組患者均持續治療2周 。

1.3 檢測指標 使用A8240型全自動生化分析儀檢測血NH3和肝功能指標(北京松上技術有限公司)[12]；采用ELISA法檢測血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反應蛋白(C-reactive protein ，CRP)和腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-α，TNF-)水平(上海酶聯科技有限公司)。

1.4 認知功能評估 應用數字連接試驗(number connection test，NCT)、數字符號試驗(digital symbol，DS)、簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination ，MMSE)和長谷川癡呆量表(Hasegawa dementia scale ，HDS)行認知功能評價。NCT用時越短，MMSE 、DS 和HDS 評分越高，說明認知水平越高[9，10]。

2 結果

2.1 兩組療效比較 在治療2周末，觀察組死亡6例(19.4%)，顯著低于對照組的11例(35.5%，P<0.05)。死亡患者大多死于肝性腦病及其合并的腹腔感染、肝腎綜合征或/和消化道出血。

2.2 兩組認知功能變化的比較 治療前，兩組患者認知功能得分和NCT用時無統計學差異(P>0.05)；治療后，觀察組認知功能顯著高于對照組，NCT用時顯著短于對照組(P<0.05，表1)。

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清炎癥因子水平無統計學差異(P>0.05)；治療后， 觀察組血清炎癥因子水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.4 兩組肝功能指標和血氨水平比較 治療前，兩組肝功能和血NH3水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，觀察組血NH3水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表1 兩組認知功能指標變化的比較

與對照組比，①P<0.05

表2 兩組血清炎癥因子水平比較

與對照組比，①P<0.05

表3 兩組肝功能指標和血NH3水平比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

目前可用于治療HE的藥物比較多，但大多療效不肯定。迄今為止，臨床治療尚無特效藥物，多行控制誘因和癥狀緩解治療[12]。因此，在常規治療的基礎上，進一步降低血NH3濃度、改善肝臟功能并改善患者的意識障礙為主要的治療措施。藥物治療對HE患者的預后具有重要的意義[13]。本研究采用門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療HE患者，各項臨床指標均有明顯的改善。

“氨中毒學說”為目前普遍認可的HE發病機制之一。該理論認為機體在正常生理狀態下產生的NH3可在肝臟進行代謝，轉化為尿素后通過尿素循環排出，但嚴重肝病患者存在嚴重的進行性肝功能受損，對體內NH3的轉化能力降低，可使血NH3水平升高，進而干擾中樞神經系統神經遞質的傳遞，誘發肝性腦病的發生[14，15]。本研究結果顯示觀察組血NH3水平顯著低于對照組。血液氨主要來源于腸道中蛋白質、氨基酸的分解，因此常規治療控制患者蛋白質攝入量、進行護肝和對癥治療，在一定程度上降低了機體血NH3水平，并提高了肝功能。門冬氨酸鳥氨酸在體內可分解為 L-門冬氨酸和鳥氨酸，其中L-門冬氨酸可與血NH3結合，轉化為谷氨酰胺、谷胱甘肽，鳥氨酸則可激活尿素合成關鍵酶，促進血NH3的代謝[16]。此外L-門冬氨酸還可促進核酸的合成，幫助肝臟細胞的修復，有研究認為門冬氨酸鳥氨酸對化療藥物性肝損傷具有較好的治療效果[17]。

肝病患者普遍存在肝組織炎性浸潤，HE患者中樞神經系統受損后，腦細胞繼發炎癥反應，體循環中炎癥因子水平升高，不僅加重肝臟損傷，還會形成惡性循環，加重中樞神經系統的損傷。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清IL-6、CRP和TNF-水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義，說明觀察組機體炎癥反應得到了抑制。醒腦靜為中藥制劑，其主要成分為梔子、冰片和郁金等。現代藥理學研究表明，冰片和麝香成分可以進入血腦屏障，發揮抑制炎癥反應、清除自由基、促進腦代謝、營養腦細胞的作用，進而減輕腦細胞損傷，抑制炎癥因子的爆發。醒腦靜對缺血再灌注誘導的腦細胞損傷和腦水腫均有良好的治療效果。研究發現在納洛酮的基礎上加用醒腦靜治療可有效降低HE患者血清炎癥因子水平，說明醒腦靜對HE患者腦部損傷及炎癥反應具有抑制作用，與本研究結果相互印證[18]。門冬氨酸鳥氨酸中L-門氨酸促進谷氨酰胺、谷胱甘肽等物質的合成，可以發揮抗氧化作用，抑制腦部氧自由基損傷，阻斷腦損傷與炎癥反應之間的正反饋，同時谷胱甘肽等還具有解毒功能，可幫助肝功能的恢復，降低肝臟炎癥反應。因此，觀察組患者血清IL-6、CRP和TNF-水平更低。

HE患者意識不清、行為無法自控甚至昏迷等癥狀的緩解程度也是評價治療HE效果的主要指標。本研究結果顯示治療后，觀察組DS、MMSE和HDS評分顯著高于對照組，差異具有統計學意義，觀察組NCT 用時顯著短于對照組，差異具有統計學意義，說明觀察組患者意識恢復更快。醒腦靜具有開竅醒腦、息風定驚之效，可直接作用于中樞神經系統，興奮呼吸中樞、抑制血管通透性的增加，并提高腦細胞耐缺氧的能力，進而有效降低顱內壓力、保護腦細胞、恢復神經系統的生理功能，最終達到改善患者認知功能的效果。觀察組在醒腦靜治療的基礎上加用門冬氨酸鳥氨酸，可通過促進血NH3代謝，降低血NH3毒性，解除其對腦組織內三羧酸循環的阻礙作用，提高腦細胞能量供應，減輕中樞神經系統紊亂，從而恢復患者的認知功能[19]。對HE患者采用多種方法治療，包括不可吸收的雙糖、新霉素、利福昔明與門冬氨酸鳥氨酸聯合，結果顯示門冬氨酸鳥氨酸在治療過程中安全性及效果均較好，具有臨床應用價值[20]。