基于定量檢測(cè)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法常見問題相關(guān)闡述

張莉

摘要：目前常用基于定量檢測(cè)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，如果只使用單一的統(tǒng)計(jì)分析方法或者統(tǒng)計(jì)分析方法不恰當(dāng)就很可能導(dǎo)致結(jié)論的錯(cuò)誤。為了更好地確保統(tǒng)計(jì)分析方法的正確使用，科學(xué)地評(píng)價(jià)定量體外診斷試劑臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而得出合理的結(jié)論，本文主要對(duì)定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。

關(guān)鍵詞：定量檢測(cè);體外診斷試劑;臨床試驗(yàn);統(tǒng)計(jì)分析

1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇要求

體外診斷試劑臨床實(shí)驗(yàn)指的是在一定臨床環(huán)境下，采取多種統(tǒng)計(jì)分析方法系統(tǒng)性地分析研究體外診斷試劑的臨床性能。

從2009年1月1日開始，想要申辦體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的單位就必須要選擇備案系統(tǒng)中已經(jīng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，嚴(yán)格依據(jù)相關(guān)法律法規(guī)和管理規(guī)范的具體要求來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)單位必須要具備專業(yè)技術(shù)人員、相應(yīng)的儀器設(shè)備以及試驗(yàn)的場(chǎng)地。通常情況下，臨床試驗(yàn)必須要在臨床科室進(jìn)行，只有這樣才能保障試驗(yàn)的順利進(jìn)行。

2 定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法分析

2.1 偏倚估計(jì)

2.2 相關(guān)性分析

想要開展相關(guān)性分析，前提條件是要先檢驗(yàn)離群值，離群值的規(guī)定范圍是保持在2.5%以內(nèi)。在進(jìn)行相關(guān)性分析的過程中往往會(huì)用到散點(diǎn)圖來(lái)對(duì)分析過程進(jìn)行輔助，此時(shí)我們將對(duì)比試劑測(cè)定值設(shè)為X軸，同時(shí)將考核試劑每一次的設(shè)定值設(shè)為Y軸，并據(jù)此將測(cè)試值繪制成散點(diǎn)圖以便于分析。線性相關(guān)系數(shù)只能對(duì)兩個(gè)變量之間的線性關(guān)系及其密切程度進(jìn)行反映，但是對(duì)于兩個(gè)系統(tǒng)的系統(tǒng)誤差以及隨即誤差是不能夠進(jìn)行評(píng)價(jià)的。線性關(guān)系分析具體見下表1：

2.3 回歸分析

在進(jìn)行回歸分析時(shí)，常見的分析方法包括三種即直線回歸分析、Passing-Bablok回歸分析及Deming回歸分析，這三種分析方法的共同特征就是具有一致的方程基本形式。以往在進(jìn)行回歸分析時(shí)通常會(huì)采用正態(tài)分布的方法，正態(tài)分布的優(yōu)勢(shì)是可以有效觀察并對(duì)照試劑是否存在系統(tǒng)誤差以及系統(tǒng)誤差是否明顯。假如試劑是存在系統(tǒng)誤差的，或者試劑無(wú)法滿足最小二乘法估計(jì)所要求的條件，此時(shí)就可以使用Deming回歸分析法，因?yàn)檫@種分析法假設(shè)試劑的標(biāo)準(zhǔn)差比值是恒定的，并對(duì)試劑存在的誤差進(jìn)行了考慮。同時(shí)，在異常值相差比較多的情況下，可選擇使用Passing-Bablok回歸分析法。

2.4 Bland-Altman 分析

Bland-Altman分析方法把均值作為橫軸，把差值作為縱軸，并將二者數(shù)據(jù)的均值和差值做成散點(diǎn)圖。在對(duì)差值的分布范圍、差值的均值進(jìn)行計(jì)算的過程中，應(yīng)當(dāng)把95%的差值設(shè)定在一致性界限范圍之內(nèi)。所以，我們應(yīng)當(dāng)對(duì)一致性的界限以及散點(diǎn)的分布位置進(jìn)行詳細(xì)地分析。在此基礎(chǔ)上將其和臨床能夠接受的界限值相對(duì)比，如果二者可以達(dá)成一致則臨床就可以認(rèn)可。這兩種方法具有很好的一致性，是能夠互相交換的。但是也要從檢測(cè)項(xiàng)目的實(shí)際需求出發(fā)，根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的不同選擇不同的分析方法。由于臨床具有不同的可接受范圍的界限值，這是和預(yù)期用途相關(guān)的，進(jìn)而可以與質(zhì)評(píng)規(guī)定內(nèi)容進(jìn)行比照。當(dāng)本量不大時(shí)，抽樣誤差會(huì)對(duì)分析結(jié)果造成一定的影響，此時(shí)應(yīng)當(dāng)選用LoA 的LoA CI。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)分析的過程中，兩種試劑的結(jié)果是無(wú)法有效對(duì)一致性進(jìn)行反映的。同時(shí)，還可以通過均值與差值的百分比開展Bland-Altman 分析研究。由于試劑的測(cè)量值直接關(guān)系到測(cè)試結(jié)果的差值和比值，因此可以將二者差值、比值的均值作為橫坐標(biāo)。在使用Bland-Altman法進(jìn)行分析的過程中需要注意許多方面的內(nèi)容，其中非常重要的一點(diǎn)就是該方法的應(yīng)用條件。首先二者測(cè)量結(jié)果的差值應(yīng)當(dāng)與其正態(tài)分布相順應(yīng)，此時(shí)差值不會(huì)因測(cè)試結(jié)果變化擴(kuò)大而發(fā)生變化。在對(duì)一致性進(jìn)行分析的過程中，一般而言不應(yīng)該利用檢驗(yàn)的方法對(duì)試劑檢測(cè)結(jié)果的一致性進(jìn)行評(píng)估。通過配對(duì)t檢驗(yàn)來(lái)測(cè)檢其差異性，不能作為檢驗(yàn)其一致性的標(biāo)志。然而，配對(duì)t檢驗(yàn)卻可以對(duì)均數(shù)的差異進(jìn)行比較。顯而易見的是，它僅僅可以對(duì)總體均數(shù)相同的可能性進(jìn)行反映，卻無(wú)法對(duì)數(shù)據(jù)的一致性進(jìn)行反映，即便對(duì)系統(tǒng)誤差反映較為強(qiáng)烈，也不能對(duì)隨機(jī)誤差進(jìn)行有效的檢測(cè)。

2.5 配對(duì)t 檢驗(yàn)或配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)

在進(jìn)行定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的過程中，通常會(huì)利用試驗(yàn)系統(tǒng)與對(duì)比系統(tǒng)同時(shí)檢測(cè)同一個(gè)樣本，可以對(duì)定量資料進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)。配對(duì)設(shè)計(jì)定量資料具體包括配對(duì)t檢驗(yàn)和配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)。其中配對(duì)t檢驗(yàn)是為了檢驗(yàn)兩種檢測(cè)系統(tǒng)的檢驗(yàn)結(jié)果差值的總體均數(shù)，而配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)則檢驗(yàn)兩種檢測(cè)系統(tǒng)的檢驗(yàn)結(jié)果差值的中位數(shù)。如果檢驗(yàn)結(jié)果的差值是符合正態(tài)分布的，那么則可以使用配對(duì)t檢驗(yàn)，如果與正態(tài)分布偏離很大，則可以選擇配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)。此外，配對(duì)t檢驗(yàn)是對(duì)差異的檢驗(yàn)，其可以檢驗(yàn)系統(tǒng)誤差卻不適用于隨機(jī)誤差的檢驗(yàn)，因而無(wú)法對(duì)一致性問題進(jìn)行有效解決。配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)的使用范圍更廣，但是其檢驗(yàn)的效率卻比不上配對(duì)t檢驗(yàn)。

3 總結(jié)

臨床試驗(yàn)具有許多種的統(tǒng)計(jì)分析方法，但是各種統(tǒng)計(jì)分析方法都有其優(yōu)勢(shì)與不足，在進(jìn)行定量檢測(cè)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)人員必須要熟知各統(tǒng)計(jì)分析方法的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)及其適用條件，并根據(jù)產(chǎn)品臨床檢測(cè)的實(shí)際情況，選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法。

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（作者單位：南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司）