胃腸道間質瘤的診治及預后

張宇 楊楠

摘要：胃腸道間質瘤（GIST）是常見的消化道間葉源性腫瘤，由未分化或多潛能分化的梭形或上皮樣細胞構成，其發病隱匿，臨床特征缺乏特異性。目前，GIST的診斷依賴于特定的組織學表現以及免疫組化結果，其對放化療均不敏感，治療仍以手術切除為主。近年來，GIST的臨床診治取得較大進展，但仍存在早期診斷不易、轉移性GIST治療困難、伊馬替尼耐藥后難以進一步治療、生物學行為難以預測、預后難以判斷等問題。本文就GIST診斷、治療及預后作一綜述，以期為臨床治療GIST提供參考。

關鍵詞：胃腸道間質瘤;生物學行為;預后

中圖分類號：R735? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.019

文章編號：1006-1959（2020）08-0058-03

Abstract：Gastrointestinal stromal tumor （GIST） is a common alimentary tract mesenchymal tumor， which is composed of undifferentiated or multipotential fusiform or epithelioid cells， and the incidence hidden， the clinical manifestations are lack of specificity. The diagnosis of GIST depends on the specific histology and immunohistochemical results， it is not sensitive to radiotherapy and chemotherapy， and surgical resection is still the main treatment. In recent years， great achievements have been made in the study of GIST， but there are still some problems， such as the difficulty in early diagnosis of GIST， the difficulty in treatment of metastatic GIST， the difficulty in further treatment after imatinib resistance， the difficulty in predicting biological behavior， the difficulty in judging prognosis and the incomplete unity of the definition of benign and malignant. This article will review the current situation of diagnosis， treatment and prognosis of GIST in order to provide some guidance for clinical practice in the future.

Key words：Gastrointestinal stromal tumor;Biological behavior;Prognosis

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道間葉源性腫瘤，來源于Cajal間質細胞，該病具有是不定向分化性，既可向神經方向分化，也可朝平滑肌方向分化，甚至是雙向分化，其與神經源性腫瘤和胃腸道肌源性腫瘤有組織學、免疫表型方面的區別，是獨立的消化道腫瘤。GIST占所有胃腸道惡性腫瘤的1%～3%，小腸惡性腫瘤的20%和全部軟組織肉瘤的5%。GIST平均年發病率大約為1/10萬。近年來，超聲內鏡下診斷及切除，藥物靶向治療使得GIST的診斷率和治療效果均得到明顯提高，但由于GIST生物學行為難以準確預測，術后復發的可能性較大，因此尋找準確預測GIST預后的相關指標具有重要意義。本文就GIST的診斷、治療、預后作一綜述，以期為評估GIST的生物學行為提供更準確的參考。

1 GIST的診斷

GIST的檢查方法眾多，常見的檢查方法為影像學、超聲內鏡、病理活檢和免疫組化技術等，現將各檢查手段分別敘述如下。

1.1影像學檢查? CT較其他影像學檢查有兩大優勢，即較高的密度分辨率和組織對比度，已逐步取代了X射線技術成為GIST首選影像學方法。CT可清晰地顯示腫瘤與周圍組織結構的關系以及腫瘤的大小和范圍，同時，CT可確定腫瘤是否發生遠處轉移，對于腹部腫瘤的定位、定性和分期有重要作用[1]。GIST在CT表現為圓形、橢圓形或分葉狀形狀，因瘤體內出血，囊變和壞死導致CT呈現密度不均勻;另由于壞死區可與胃、腸腔部位相同，導致增強CT掃描腫瘤實性部分呈現中度不均勻強化[2]。此外，GIST根據危險度不同，CT表現也有所差異，其呈低度惡性時，直徑往往小于5 cm，呈圓形或橢圓形，邊緣整齊，主要為腔內生長，增強CT掃描見輕度均勻強化;其呈高度惡性時，直徑往往大于5 cm，呈分葉狀，邊界不清，主要為腔外生長，腔內可見壞死灶，在腫瘤邊緣可以觀察到粗大血管，增強CT掃描見中度或明顯不均勻強化。

1.2超聲內鏡檢查? 超聲內鏡（EUS）被認為是診斷胃黏膜下腫瘤最精確的手段，同時也是診斷GIST最有價值的手段。EUS可直接觀察消化道粘膜，當發現上消化道粘膜下隆起性病變時，可清楚地辨別病變部位，避免受胃腸道內氣體的干擾;且EUS還可精確地探查GIST的體積大小、邊界及回聲方式，分辨病變部位囊性還是實性，以此來根據腫瘤大小、邊界、深度和不均一性來判斷GIST的良惡性，預測潛在的惡性GIST，但由于其無法顯示遠處轉移的病灶，對腫瘤內的微小鈣化顯示不充分，導致其對腫瘤的定性的準確率有所減小。超聲內鏡引導的細針穿刺抽吸術（EUS-FNA）是通過微創方式來獲得腫瘤活體組織標本的一種常用方法。研究顯示[3]，EUS-FNA診斷GIST的敏感度和陽性預測值分別為82.5%和100%，即使對于直徑小于20 mm的GIST，其敏感度也可達81.3%。總之，EUS-FNA在一定程度上可有效彌補EUS的不足，為GIST的診斷、良惡性判斷和預后評價提供保障。

1.3病理學檢查和免疫組織化學技術? 在病理學檢查中，胃腸間質瘤分為梭形細胞（70%），上皮細胞（20%）或混合類型（10%）[4]。研究顯示[5]，單純依賴病理學檢測無法明確診斷GIST，也無法判斷其預后。目前GIST最終確診主要依賴于免疫組化結果，2013年中國胃腸間質瘤診斷治療共識把CD117與DOG-1作為共同診斷GIST的指標[6]，但并未指出這些腫瘤標記物可用于推測預后。

2 GIST的治療

2.1手術治療? GIST的最主要手段仍然是外科切除。研究發現[7]，GIST行完全切除術后，大約有一半會發生腫瘤復發，5年生存率為50%。目前對于沒有轉移的局灶性GIST患者是否進行手術擴大切除仍存在著爭議，其中一部分學者認為只需將瘤體切除，沒有擴大切除的必要;但也有部分學者認為，對于高度惡性的GIST應給予廣泛性切除。

2.2靶向治療? 酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（STI-571）是治療無法手術切除、術后復發及遠處轉移GIST的首選藥物。STI-571是一種以分子作為靶向的治癌藥物，為酪氨酸激酶抑制劑，能明顯抑制Kit酪氨酸激酶的活性，阻斷Kit向下信號傳導，從而抑制GIST細胞增生和促進細胞凋亡和（或）細胞死亡，極大提高了GIST患者預后生存率。研究表明[8]，GIST患者未進行靶向藥物治療之前，其中位生存期僅18～24個月;經甲磺酸伊馬替尼治療后，GIST患者的生存率明顯提高，有效率超過80%。Demetri GD等[9]研究表明，甲磺酸伊馬替尼治療GIST的中位生存期可達到4～8年。雖然伊馬替尼的治療下GIST的復發和轉移得到了很大程度控制，但隨著時間延長患者可能表現獲得性的耐藥。

3 GIST的預后

3.1一般特征? 有研究表明[10]，男性GIST發病率高于女性。Yang DY等[11]研究表明，GIST可發生于各年齡段，但主要以中、老年患者居多，平均年齡60歲。Feng F等[12]研究以60歲為界限，結果顯示≥60歲CIST患者預后差。另有研究顯示[13]，CIST預后與年齡、性別無關。因此，性別、年齡與GIST的關系仍有待研究進一步證實。此外，GIST可發生于消化道任何部位，以胃和小腸最為多見。大量研究表明GIST的預后與其所在部位密切相關。Miettinen M等[14]研究發現，發生于胃底、胃食管交界處的GIST患者預后差，而發生在胃竇的GIST患者預后相對較好。同樣有研究表明[15]，腫瘤位于胃中部及上1/3的CIST患者較位于胃下部1/3的GIST患者惡性行為更高，但其具體機制尚需進一步研究闡明。

3.2局部情況? 腫瘤大小是作為評估GIST預后好壞的關鍵指標[15]，腫瘤體積越大的GIST患者的預后越差。2010年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[16]制定的GIST分級將腫瘤大小（<2 cm、2～5 cm、5～10 cm、>10 cm）作為一項重要的預后指標。此外，核分裂計數在GIST預后的評估中起重要作用，也是判斷腫瘤細胞良惡性的一個至關重要的指標。NIH、NCCN等[16]機構制定的指南將核分裂計數作為評估GIST預后的重要參數，并將≤5/50 HPF、6～10/50 HPF、>10/50 HPF作為分類標準。Imamura M等[17]研究表明，核分裂計數<5/50 HPF、≥5/50 HPF的GIST患者術后5年無復發生存率（DFS）分別為95%、75%，10年DFS分別為80%、60%。Wong NA等[18]研究表明，核分裂計數<5/50 HPF、≥5/50 HPF的GIST患者術后10年生存率為90%、10%。總之，臨床上對GIST目前良惡性判斷主要依賴核分裂像計數和腫瘤大小兩個指標。

3.3分子標記物? 胃腸間質瘤的發生與c-kit（CD117）和PDGFR-α基因的突變密切相關，c-kit和PDGFR-α是體內的原癌基因，原癌基因突變活化酪氨酸激酶，使下游的信號轉導通路激活，導致細胞增殖分化失控，從而形成腫瘤[19]。Miettinen M等[20]研究表明，腫瘤細胞質中的CD117在GIST中的陽性表達率高達96%。DOG1在GIST診斷方面，具有CD117的高敏感性和高特異性。有研究表明[21]，在腫瘤細胞質與細胞膜中的DOG1在GIST中的陽性表達率大于95%。DOG1除了能夠識別表達陽性的CD117，還能識別36%～92%表達陰性的CD117[22]。當CD117表達為可疑陽性或陰性時，DOG1可以作為一種供選擇的敏感且特異的標記物，特別是腫瘤有CD117局灶性染色時，DOG1在高危險度腫瘤中可作為一種診斷支持標記，可發揮良好的互補作用，減少GIST的漏診率。CD34也是診斷GIST的標記物，有研究表明[23]，CD34陽性和較大體積的腫瘤與腫瘤攻擊性行為顯著相關。Demir L等[24]研究報道，CD34陰性患者較陽性患者生存時間更長，但二者生存時間無差異。因此CD34的預測效果仍存在爭議。此外，Ki67作為一種核抗原，由于半衰期短，可準確反映細胞的增殖活性，是預示腫瘤擴散的一個最重要的免疫組化標記，已被廣泛用于臨床判斷的神經內分泌腫瘤或乳腺癌的預后[25]。Zhao WY等[26]研究報道，Ki67指數可以作為預測胃腸間質瘤預后的有效補充，但對于Ki67能否作為判斷GIST預后的標準仍需要進一步的研究。

[15]Liu XC，Qiu HB，Zhang P，et al.Prognostic Role of Tumor Necrosis in Patients Undergoing Curative Resection for Gastric Gastrointestinal Stromal Tumor：A Multicenter Analysis of 740 Cases in China[J].Cancer Med，2017，6（12）：2796-2803.

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收稿日期：2020-03-05;修回日期：2020-03-20

編輯/杜帆