臨床評分系統預測前列腺癌根治術后生化復發的價值

黃鵬 廖鑫鑫 陸文寶 張良 周海濱 黃玉清 蔡軍 曾泉

摘要：目的? 建立臨床評分模型（CSM）評估前列腺癌根治術后生化復發（BCR）的風險。方法? 收集2001年7月～2013年1月在九江學院附屬醫院和南昌大學第二附屬醫院泌尿外科接受根治性前列腺切除術（RP）的患者528例，收集患者一般資料和手術資料，包括年齡、治療前血清tPSA、活檢Gleason評分、血清總睪酮、手術切緣狀態、包膜侵犯、精囊腺侵犯和淋巴結轉移等;Logistic回歸分析前列腺癌根治術后BCR的危險因素，利用危險因素建立CSM預測患者術后5年內BCR的風險，并將其分為低風險、中等風險和高風險組，ROC曲線評估CSM的有效性。結果? RP術后患者平均隨訪時間為（56.77±26.64）個月。多因素Logistic回歸分析顯示：tPSA（HR=2.312，95%CI：1.624～3.285）、Gleason評分（HR=2.761，95%CI：1.925～4.276）、包膜侵犯（HR=1.925，95%CI：1.235～3.517），手術切緣陽性（HR=2.235，95%CI：1.684～3.927），精囊腺侵犯（HR=2.032，95%CI：1.528～3.529）和淋巴結轉移（HR=2.586，95%CI：1.624～4.351）是患者術后BCR的危險因素。低風險、中等風險和高風險組患者術后BCR發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05）;ROC曲線顯示，CSM的曲線下面積為0.7882，當截斷值為10.5分時，CSM的敏感性和特異性分別為77.08%、69.83%，可預測RP后5年內BCR的風險（P<0.05）。結論? CSM可預測前列腺癌患者前列腺癌根治術后BCR的風險，當患者的CSM較高時，術后早期干預可能會降低其BCR風險。

關鍵詞：前列腺癌;臨床評分模型;生化復發;根治性前列腺切除術

中圖分類號：R73? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.025

文章編號：1006-1959（2020）08-0076-04

Abstract：Objective? To establish a clinical scoring model （CSM） to assess the risk of biochemical recurrence （BCR） after radical prostatectomy. Methods? A total of 528 patients who underwent radical prostatectomy （RP） in the urology department of the Affiliated Hospital of Jiujiang University and the Second Affiliated Hospital of Nanchang University from July 2001 to January 2013 were collected， and the general and surgical data of the patients were collected， including age and treatment Pre-serum tPSA， biopsy Gleason score， serum total testosterone， surgical margin status， capsular invasion， seminal vesicle invasion， and lymph node metastasis;Logistic regression analysis of risk factors for BCR after radical prostatectomy， using risk factors to establish CSM to predict the risk of BCR within 5 years after surgery， and divide it into low-risk， medium-risk， and high-risk groups， ROC curve to evaluate the effectiveness of CSM.Results? The average follow-up time of patients after RP was （56.77±26.64） months. Multivariate Logistic regression analysis showed that： tPSA （HR=2.312， 95%CI ：1.624～3.285）， Gleason score （HR=2.761， 95%CI ：1.925～4.276）， capsule invasion（HR= 1.925， 95%CI ：1.235～3.517）， positive surgical margin （HR=2.235， 95%CI ：1.684～3.927）， seminal vesicle invasion（HR=2.032， 95%CI：1.528～3.529） and lymph node metastasis （HR=2.586， 95%CI ：1.624～4.351） is a risk factor for postoperative BCR. The incidence of postoperative BCR in the low-risk， medium-risk， and high-risk groups was statistically significant（P<0.05）; the ROC curve showed that the area under the CSM curve was 0.7882. When the cutoff value was 10.5， the CSM s sensitivity and specificity were 77.08% and 69.83%， respectively， which can predict the risk of BCR within 5 years after RP（P<0.05）.Conclusion? CSM can predict the risk of BCR after radical prostatectomy in patients with prostate cancer. When the CSM of patients is high， early postoperative intervention may reduce their BCR risk.

Key words：Prostate cancer;Clinical scoring model;Biochemical recurrence;Radical prostatectomy

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是最常見的惡性腫瘤之一，也是男性癌癥死亡的第五大原因[1]。PCa根治術是治療早期局限性PCa的標準方法，手術治療效果明確[2]。生化復發（biochemical recurrence，BCR）被認為是PCa根治術后臨床復發的前兆，預測術后BCR在PCa根治術后患者的具有重要的臨床意義。目前有許多臨床評分系統預測BCR，包括Kattan的列線圖[3]、前列腺風險評估癌癥（CAPRA）評分[4]和前列腺評分系統[5]。雖然以上評分系統均可用于術后BCR風險的評估，但由于上述的研究納入影響因素較少，可能存在一定的不足，同時也不一定適合國內PCa患者，因此本研究擬建立新的臨床評分模型（CSM）以評估PCa根治術后BCR的風險，現報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料? 回顧性收集2001年7月～2013年1月在九江學院附屬醫院泌尿外科和南昌大學第二附屬醫院泌尿外科診斷為PCa，并接受RP治療的668例患者，患者年齡54～79歲，平均年齡（68.34±7.62）歲，患者均接受術后隨訪。RP包括開放性前列腺癌根治術和腹腔鏡下前列腺癌根治術。納入標準：①明確診斷并接受PCa根治術患者;②定期來院接受術后隨訪和復查的患者;③臨床資料完善，能夠提取有效信息的患者。排除標準：①接受BCR隨訪2年以下的患者;②在隨訪期間內因其他疾病死亡的患者;③接受術前或術后內分泌治療或盆腔放療或化療的患者;④在隨訪期間失聯患者。本研究已通過九江學院附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2020000136A）。

1.2方法? 收集患者一般資料和手術相關資料。一般資料包括患者年齡、血清總PSA、血清睪酮、前列腺Gleason評分。在清晨空腹進行前列腺穿刺活檢之前收集血樣，通過直接化學發光測試血清睪酮水平，通過酶促發光法檢測總PSA水平。手術相關資料包括前列腺病理分期、包膜侵犯、精囊浸潤、手術切緣受累、淋巴結轉移和術后Gleason評分，分析前列腺癌根治術后BCR的危險因素。

1.3隨訪終點? 患者術后隨訪的主要終點為BCR：2次監測總PSA>0.2 ng/ml到最后一次隨訪的日期視為BCR。

1.4評分模型建立? 收集術后隨訪觀察到的BCR患者，并對患者的一般資料和手術相關資料與BCR的危險因素進行多因素分析，同時給予評分賦值。依據評分賦值將患者分為低風險組、中等風險組和高風險組，評估CSM的有效性。

1.5 統計學分析? 采用SPSS 18.0軟件包進行數據處理，計量資料用（x±s）描述，行t檢驗;多變量非條件Logistic回歸模型用于評估預測前列腺穿刺陽性的預測;臨床評分系統內的風險因子的得分基于多變量分析方法的OR值;使用Pearson測試和線性分析等初步統計方法評估評分模型的有效性;受試者工作特性曲線（ROC）進一步評估預測臨床評分系統在術后BCR中陽性的預測價值，靈敏度和特異性用于評前列腺穿刺陽性的真實性和可靠性，通過使用Z檢驗測ROC曲線的價值。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1患者一般資料? 668例患者中，86例不符合相關標準予以剔除，15例患者失去隨訪，67例患者要求接受術前或術后新輔助內分泌治療，4例患者在隨訪5年內死于非前列腺癌相關死亡。最終共有582例患者納入本次研究。所有患者隨訪6～122個月，平均隨訪時間（56.77±26.64）個月，患者RP治療后5年內BCR為48.90%，患者術前年齡、血清總PSA水平和前列腺穿刺活檢的Gleason評分等資料見表1。其中有1名患者的術后病理報告是具有惡性潛能的前列腺間質瘤，未進行Glesaon評分進行分類。

2.2術后BCR的危險因素分析? 單因素分析BCR可能的危險因素，結果顯示術后BCR與非BCR患者年齡和血清睪酮水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2;多因素Logistic回歸分析顯示，tPSA（HR=2.312，95%CI：1.624～3.285）、Gleason評分（HR=2.761，95%CI：1.925～4.276）、包膜侵犯（HR=1.925，95%CI：1.235～3.517），手術切緣陽性（HR=2.235，95%CI：1.684～3.927），精囊腺侵犯（HR=2.032，95%CI：1.528～3.529）和淋巴結轉移（HR=2.586，95%CI：1.624～4.351）是患者術后BCR的獨立危險因素，見表3。

2.3臨床評分模型? 為了進一步評估術后BCR與上述危險因素之間的關聯，本研究建立了臨床評分系統以評估術后BCR的風險。評分模型的總分為13分，分為三個風險類別：低風險（6～8分）、中等風險（9～11分）和高風險（12～14分），預測BCR的評分標準見表4。

2.4臨床評分模型的效能? Pearson檢驗和線性分析最初驗證了臨床評分模型在預測BCR風險中的價值。將582例患者分為低、中、高風險組。根據上述臨床評分模型，Kaplan-Meier分析顯示，不同風險組患者發生BCR比較，差異有統計學意義，見圖1。其中高風險組RP后5年內BCR率為64.72%，中風險組為58.91%，低風險組為28.20%。ROC曲線分析顯示：該臨床評分模型曲線下面積為0.7882，當截斷值為10.5分時，臨床評分模型的敏感性和特異性為77.08%和69.83%，可預測RP后5年內BCR的風險，見圖2。

3討論

預測術后BCR對判斷前列腺癌復發具有重要意義[6]。本次研究結果顯示，PCa患者RP后5年BCR發生率為48.90%，略高于既往研究報告[7-9]。這可能是由于在我院首次接受診斷和治療的部分局部PC患者的PSA水平較高，這也意味著可能存在局部或遠處的微轉移。術后Gleason評分是預測BCR的有效的風險指標，Wong LM等[10]研究發現，術后Gleason評分在3+4和3+3之間患者術后BCR的發生風險基本一致，但術后Gleason評分≥8分可增加所有PCa患者和高危人群的癌癥特異性死亡率[11]。此外，本次結果還顯示，血清tPSA也是BCR的有效預測因子之一。血清tPSA是診斷和追蹤PC患者的監測參數，術前血清tPSA水平越高意味著RP后的高風險BCR[12-14]。

陽性手術切緣是一個有爭議的預測因子[15]，本次研究結果表明手術切緣陽性具有預測BCR的能力。最近的一項薈萃分析也顯示，切緣陽性是BCR和前列腺癌特異性死亡的危險因素，多項研究證實術后切緣陽性的患者有必要盡快行二級手術治療，以降低BCR和腫瘤死亡率[16，17]。淋巴結轉移是預測BCR的危險因素[18，19]。本次研究也證實了淋巴結轉移可預測患者術后BCR。根治性前列腺切除術也可以選擇局部晚期PC患者，但沒有遠處轉移，盆腔淋巴結清掃和淋巴結清掃擴大是非常有意義的。一旦發現淋巴結轉移，挽救淋巴結清掃可能會延遲某些患者的BCR和雄激素剝奪治療[18]。RP術后淋巴結轉移負荷低且病理性Gleason評分<8的患者可選擇主動監測[19]。許多研究表明，血清睪酮與BCR密切相關[20，21]，本研究表明，低血清總睪酮未被證實是BCR的獨立預測因子。不一致的結果可能是由于其他積極因素比血清睪酮更有意義，這導致覆蓋轉移性PC的預測值。

臨床評分模型優點可將若干個危險因素組合起來，通過諸如“低危”“中危”或“高危”風險的分類表示出來，兩種最常用的預測風險模型是Kattan諾模圖[3]和CAPRA評分[4]。手術切緣被認為是BCR的的獨立預測因子，但未被納入上述兩種風險模型。因此，本研究其基礎上增加了手術切緣因子，以更有效和全面地預測BCR。本次建立的臨床評分模型基于多個變量的總分評估BCR的風險：≤8分為低風險，9～11為中等風險，≥12為高風險。本次研究結果顯示，當截斷值為10.5分時，臨床評分模型的敏感性和特異性為77.08%和69.83%，可預測RP后5年內BCR的風險，說明該臨床評分模型可以較好的評估PCa患者RP后5年后的BCR發生率。但本研究為回顧性分析，且樣本量及納入危險因素有限，可能尚未捕獲其他有效事件。尚需要大樣本和更長隨訪時間的前瞻性研究來驗證其效果。

綜上所述，CSM可預測前列腺癌患者前列腺癌根治術后BCR的風險，當患者的CSM較高時，臨床應在患者術后早期進行干預，以降低其BCR風險。

參考文獻：

[1]Richman DM，Tirumani SH，Hornick JL，et al.Beyond gastric adenocarcinoma：Multimodality assessment of common and uncommon gastric neoplasms[J].Abdom Radiol（NY），2017（42）：124-140.

[2]Garcíabarreras S，Nunes I，Srougi V，et al.Predictors of early，intermediate and late biochemical recurrence after minimally invasive radical prostatectomy in a single-centre cohort with a mean follow-up of 8 years[J].Actas Urol Esp，2018（42）：516-523.

[3]Kattan MW，Eastham JA，Stapleton AM，et al.A Preoperative Nomogram for Disease Recurrence Following Radical Prostatectomy for Prostate Cancer[J].J Natl Cancer Inst，1998，90（10）：766-771.

[4]Vainshtein JM，Schipper M，Vance S，et al.Limitations of the Cancer of the Prostate Risk Assessment（CAPRA）Prognostic Tool for Prediction of Metastases and Prostate Cancer-specific Mortality in Patients Treated With External Beam Radiation Therapy[J].American Journal of Clinical Oncology，2016，39（2）：173-180.

[5]Fuchsjager MH，Shukla-Dave A，Hricak H，et al.Magnetic resonance imaging in the prediction of biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy[J].BJU International，2009，104（3）：315-320.

[6]Jia ZW，Chang K，Dai B，et al.Factors influencing biochemical recurrence in patients who have received salvage radiotherapy after radical prostatectomy：a systematic review and meta analysis[J].Asian J Androl，2017，19（4）：493-499.

[7]Morote J，Amo JD，Borque A，et al.Improved Prediction of Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy by Genetic Polymorphisms[J].Urol，2010（184）：506-511.

[8]Liesenfeld L，Martina K，Juergen EG，et al.Prognostic Factors for Biochemical Recurrence More than 10 Years after Radical Prostatectomy[J].The Journal of Urology，2017，197（1）：143-148.

[9]Hamada，Alaa，Razdan，et al.Early Return of Continence in Patients Undergoing Robot-Assisted Laparoscopic Prostatectomy Using Modified Maximal Urethral Length Preservation Technique[J].Journal of Endourology，2014，28（8）：930-938.

[10]Wong LM，Tang V，Peters J，et al.Feasibility for active surveillance in biopsy Gleason 3+4 prostate cancer：an Australian radical prostatectomy cohort[J].BJU International，2016（117）：82-87.

[11]Teloken PE，Li J，Woods CG，et al.The impact of prostate cancer zonal origin on pathological parameters at radical prostatectomy and subsequent biochemical failure[J].Journal of Urology，2017：S0022534717745417.

[12]Skove SL，Howard LE，Aronson WJ，et al.Timing of PSA Nadir after Radical Prostatectomy and Risk of Biochemical Recurrence[J].Urology，2017（108）：129-134.

[13]Artibani W，Porcaro A，DeMarco V，et al.Management of Biochemical Recurrence after Primary Curative Treatment for Prostate Cancer：A Review[J].Urologia Internationalis，2018，100（3）：251-262.

[14]Sokoll LJ，Zhang Z，Chan DW，et al.Do Ultrasensitive Prostate Specific Antigen Measurements Have a Role in Predicting Long-Term Biochemical Recurrence-Free Survival in Men after Radical Prostatectomy[J].Journal of Urology，2016，195（2）：330-336.

[15]Zhang L，Wu B，Zha Z，et al.Surgical margin status and its impact on prostate cancer prognosis after radical prostatectomy：a meta-analysis[J].World Journal of Urology，2018，36（11）：1803-1815.

[16]Sooriakumaran P，Dev HS，Skarecky D，et al.The importance of surgical margins in prostate cancer[J].Journal of Surgical Oncology，2016，113（3）：310-315.

[17]Hamilton RJ，Banez LL，Aronson WJ，et al.Statin medication use and the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy：Results from the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital（SEARCH）Database[J].Cancer，2010，116（14）：3389-3398.

[18]Harke NN，Godes M，Wagner C，et al.Fluorescence-supported lymphography and extended pelvic lymph node dissection in robot-assisted radical prostatectomy：a prospective，randomized trial[J].World J Urol，2018，36（11）：1817-1823.

[19]Pourmand G，Gooran S，Hossieni SR，et al.Correlation of Preoperative and Radical Prostatectomy Gleason Score： Examining the Predictors of Upgrade and Downgrade Results[J].Acta Medica Iranica，2017，55（4）：249-253.

[20]Akitake N，Shiota M，Obata H，et al.Neoadjuvant androgen-deprivation therapy with radical prostatectomy for prostate cancer in association with age and serum testosterone[J].Prostate International，2017，6（3）：104-109.

[21]Hwang EC，Yu SH，Jo YH，et al.Effect of serum testosterone and percent tumor volume on extra-prostatic extension and biochemical recurrence after laparoscopic radical prostatectomy[J].Asian Androl，2016（18）：54-59.

收稿日期：2019-12-13;修回日期：2020-02-27

編輯/成森