脂聯(lián)素與非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎肝纖維化的關(guān)系

翟薇 劉蓓

摘要：脂聯(lián)素（APN）是由脂肪細(xì)胞分泌的一種重要的脂肪因子，在調(diào)節(jié)脂肪功能和代謝相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。近年來研究表明脂聯(lián)素與多種類型的肝病關(guān)系密切，慢性肝病非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者循環(huán)脂聯(lián)素水平顯著降低，并且低APN與疾病進(jìn)展相關(guān)，低脂聯(lián)素可能成為預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生及肝纖維化的指標(biāo)。而慢性病毒性肝炎患者APN水平升高，且隨肝纖維化程度加重而升高，高脂聯(lián)素可能作為一種輔助診斷病毒性肝炎相關(guān)肝硬化的潛在生物標(biāo)志。本文就脂聯(lián)素在NAFLD和病毒性肝炎肝纖維化中的作用作一綜述，來評(píng)估其作為一種無創(chuàng)的標(biāo)記物來診斷肝纖維化或肝硬化的可能性。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素;肝臟;纖維化

中圖分類號(hào)：R575.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.009

文章編號(hào)：1006-1959（2020）08-0022-04

Abstract：Adiponectin（APN）is an important fat factor secreted by adipocytes and plays an important role in regulating fat function and metabolism related diseases.In recent years，studies have shown that adiponectin is closely related to various types of liver diseases.The levels of circulating adiponectin in patients with chronic liver disease non-alcoholic fatty liver（NAFLD）are significantly reduced，and low APN is associated with disease progression.Low adiponectin may become a predictor The index of NAFLD occurrence and liver fibrosis.However，the level of APN in patients with chronic viral hepatitis increases and increases with the degree of hepatic fibrosis.High adiponectin may be used as a potential biomarker for the diagnosis of viral hepatitis-related cirrhosis.This article reviews the role of adiponectin in NAFLD and viral hepatitis liver fibrosis to evaluate its potential as a noninvasive marker to diagnose liver fibrosis or cirrhosis.

Key words：Adiponectin;Liver;Fibrosis

肝纖維化（liver fibrosis）是各種致病因素引起肝損傷所共有的病理事件，如果肝纖維化長(zhǎng)期持續(xù)會(huì)導(dǎo)致肝硬化及終末期肝病。早期肝硬化是可以被逆轉(zhuǎn)的，因此，準(zhǔn)確的診斷及評(píng)估肝纖維化的程度是治療慢性肝病抗纖維化的關(guān)鍵。長(zhǎng)期以來，肝活檢是肝纖維化診斷及分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但活檢是一種有創(chuàng)操作，并且存在著產(chǎn)生并發(fā)癥以及取樣誤差的缺點(diǎn)。因此，發(fā)掘能夠診斷肝纖維化的無創(chuàng)生物標(biāo)記物意義重大。脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）是脂肪組織分泌至外周血的一種含量較高的脂肪因子，能夠?qū)C(jī)體發(fā)揮很多有益的作用，近些年來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)APN與多種肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1-3]，可能作為一個(gè)診斷肝纖維化的新的生物標(biāo)記，本文就脂聯(lián)素在NAFLD和病毒性肝炎肝纖維化中的作用作一綜述。

1 APN

脂肪組織不僅僅是一種能量?jī)?chǔ)存器官，更是重要的內(nèi)分泌器官，分泌多種脂肪因子，其中APN是含量最豐富的脂肪組織特異性的脂肪因子。APN最早由Scherer等于1995年在小鼠3T-L1脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[4]。人APN位于染色體3q27，全長(zhǎng)16 Kb，編碼244個(gè)氨基酸。包括4個(gè)不同結(jié)構(gòu)序列：氨基末端信號(hào)肽序列、特異性可變區(qū)序列、22個(gè)Gly-x-Y膠原樣重復(fù)序列，以及羧基末端球狀結(jié)構(gòu)序列。APN主要由白色脂肪組織合成分泌，棕色脂肪組織少量表達(dá)，其它組織如骨、胎盤、心肌、垂體和骨骼肌中也有表達(dá)。脂肪細(xì)胞分泌的APN是單體形式，又稱為“全長(zhǎng)”APN（fAPN）。單體APN可以組裝成不同大小的聚合體，如低分子量的三聚體、中分子量的六聚體和高分子量的十二至十八聚體。不同聚合體形式的APN發(fā)揮的生物學(xué)作用又有所不同。在組織器官局部微環(huán)境中，fAPN可被激活的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的彈性蛋白酶裂解為“球狀”APN（gAPN）。Yamauchi T等[5]于2003年2月首次從人的骨骼肌細(xì)胞中克隆出兩類APN受體AdipoR1、AdipoR2。2004年Hug C等[6]發(fā)現(xiàn)APN的另一種受體T-鈣粘蛋白。AdipoR1表達(dá)較為廣泛，在骨骼肌中表達(dá)最豐富，AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。T-鈣粘蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)。

不同于其他大多數(shù)脂肪因子的是，APN的含量和肥胖的程度呈負(fù)相關(guān)。肥胖人群，尤其是內(nèi)臟型肥胖者，APN水平顯著降低，在成功減重后，APN水平升高[7]。APN和受體結(jié)合調(diào)節(jié)機(jī)體的許多重要器官的功能，APN表達(dá)失衡會(huì)引起肥胖相關(guān)的許多疾病，如代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等[8，9]。肝臟是機(jī)體糖代謝和脂代謝的重要場(chǎng)所，也是APN作用的主要靶器官。生理?xiàng)l件下，APN能夠促進(jìn)肝臟內(nèi)脂肪酸氧化、降低脂類合成、抑制糖異生作用，增加胰島素敏感性、抑制炎癥反應(yīng)[10-12]。當(dāng)病毒、藥物、酒精、炎癥等因素持續(xù)作用于肝臟時(shí)，損傷激活的肝固有細(xì)胞和浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞分泌多種炎癥因子作用于肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC），HSC被激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，其增殖、收縮和趨化功能增強(qiáng)，合成過量ECM，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。APN通過作用于HSC、枯否氏細(xì)胞（肝巨噬細(xì)胞）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用。其發(fā)揮抗炎作用主要是通過抑制促炎因子（如TNF-α和IL-6）的表達(dá)，以及誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子（如IL-10）的產(chǎn)生;其發(fā)揮抗纖維化作用主要通過抑制HSC的激活和增殖，誘導(dǎo)其凋亡;APN還下調(diào)TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和膠原的表達(dá)[13-15]。多項(xiàng)研究分別用不同的藥物、飲食誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型，結(jié)果均證實(shí)APN基因敲除鼠較野生型小鼠肝纖維化程度顯著增強(qiáng)，而過表達(dá)APN后，能夠顯著減輕小鼠肝纖維化程度[16-18]。

2 APN和肝纖維化

2.1 APN和非酒精性脂肪肝? 近年來，非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已逐漸成為全球范圍內(nèi)最常見的慢性肝病，成年人發(fā)病率高達(dá)30%左右[19，20]。NAFLD的病因目前公認(rèn)與肥胖和Ⅱ型糖尿病相關(guān)，是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。肝臟病理表現(xiàn)為脂質(zhì)過度沉積引起持續(xù)的低水平炎癥及脂肪組織變性與重塑，根據(jù)肝臟病變和纖維化程度由輕到重可分為單純非酒精性脂肪肝（nonalcoholic simple steatosis，SS）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），以及NASH相關(guān)性肝硬化。

多項(xiàng)研究報(bào)道，NAFLD患者較健康對(duì)照組相比，循環(huán)APN水平顯著降低[21，22]，患者通過改變生活方式、藥物、減肥手術(shù)等方式成功減重后，血清和肝臟表達(dá)APN表達(dá)均明顯升高[23，24]。這些研究均提示低APN可能與NAFLD的發(fā)生有關(guān)。為了明確這一點(diǎn)，2011年P(guān)olyzos SA等[25]開展了一項(xiàng)薈萃分析，納入了27項(xiàng)研究，共包含2243名受試者（698名對(duì)照組，1545名NAFLD患者）結(jié)果表明，NAFLD患者不論是表現(xiàn)較輕的SS亞型還是較重的NASH亞型，與對(duì)照組相比循環(huán)APN水平均顯著降低，且兩種亞型組間比較，NASH患者APN水平更低;但在有肝活檢證實(shí)的研究中，雖然NASH患者APN低于對(duì)照組，但是病變較輕的SS患者和對(duì)照組間APN水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該研究的缺陷是納入的對(duì)照組不是健康人群，而是入院作減重手術(shù)或者做良性腫瘤切除的患者。因此，需要前瞻性的臨床研究來進(jìn)行進(jìn)一步論證。在一項(xiàng)為期3年的前瞻性研究中（包含52例肝活檢證實(shí)的NAFLD患者），患者APN水平從基線到3年后的變化程度與疾病進(jìn)展無關(guān)[26]。與此不同的是，另外兩項(xiàng)為期7年的前瞻性研究中均證明低APN與NAFLD的發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)。Zelber-Sagi S等[27]研究（納入了213例參與者，依照代謝參數(shù)和超聲檢查診斷NAFLD）表明，基線時(shí)未發(fā)生而7年后發(fā)生NAFLD的患者，較隨訪終點(diǎn)仍未發(fā)生NAFLD的人群相比，基線APN水平更低，提示低APN是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Musso G等[28]的研究表明，雖然基線APN水平相似，但7年隨訪終點(diǎn)時(shí)NAFLD患者較未發(fā)生NAFLD的人群APN水平更低。出現(xiàn)差異的原因可能為入組病例的BMI值、診斷NAFLD的方式、患者的臨床用藥的影響（PPARγ激動(dòng)劑或維生素E治療能夠上調(diào)脂聯(lián)素水平）以及隨訪時(shí)間的差別。因此，為了明確低APN對(duì)于NAFLD疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)及診斷意義，仍需進(jìn)一步大規(guī)模、長(zhǎng)期的前瞻性研究。

為了研究APN與NAFLD患者肝纖維化的關(guān)系，Salman A等[29]研究了54例肥胖的NAFLD患者（其中SS患者8例，NASH患者46例），Nazal L等[30]研究了70例接受減肥手術(shù)的肥胖患者（其中有30例NAFLD患者：8例為SS，22例為NASH）和69例健康對(duì)照;Savvidou S等[31]研究了49例NAFLD患者，結(jié)果均表明NAFLD患者血漿APN水平顯著低于健康對(duì)照，且APN水平與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。這些研究證明了APN在NAFLD疾病進(jìn)展中起保護(hù)作用，循環(huán)低APN是NAFLD發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素，可能能作為NAFLD患者肝纖維化程度的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。上調(diào)APN的表達(dá)水平或激活A(yù)PN受體信號(hào)通路可能成為治療NAFLD的一種思路。但是需要注意到，這些研究未將NAFLD更嚴(yán)重的亞型-NASH相關(guān)肝硬化患者列入其中，有研究報(bào)道[32]，在NAFLD更嚴(yán)重的亞型-NASH相關(guān)肝硬化患者中，APN水平與患者纖維化分期無明顯相關(guān)性，在肝硬化發(fā)展到晚期時(shí)APN水平反而升高[33]。分析這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能為：肝硬化晚期肝功能損傷較重可能影響APN的排泄，造成血清APN升高，另一方面，纖維化晚期肝臟炎癥反應(yīng)加重，為了抑制過重的炎癥反應(yīng)引起APN代償性的增高。因此，在發(fā)生肝硬化的NAFLD患者中APN水平對(duì)肝纖維化程度的診斷意義有限。

2.2 APN和病毒性肝炎? 與NAFLD明顯不同的是，肝炎病毒慢性感染患者中，APN水平高于健康對(duì)照組。Chiang CH等[34]在臺(tái)灣開展的一項(xiàng)基于大學(xué)生群體的橫斷面研究（納入147名慢性HBV感染者和359名健康對(duì)照）以及Hsu CS等[35]的研究（322例HBV慢性感染者和870例健康對(duì)照）均表明HBV感染者血清APN顯著高于健康對(duì)照。同樣，在HCV慢性感染患者中APN水平也顯著高于健康對(duì)照[36，37]。在NAFLD患者中APN水平降低，而在病毒性肝炎中反而上升，這種差異可能是由于這兩類肝病病因?qū)W上的差異，也可能和肝損傷程度有關(guān)，肝炎病毒常引起較重的肝功損傷，進(jìn)而影響APN的排泄，造成血清APN升高。關(guān)于升高的APN水平是否和病毒性肝炎患者肝纖維化程度相關(guān)，較多研究表明APN水平隨肝纖維化程度加重而升高。Hui CK等[38]最早研究了100例不同臨床分期的慢性乙型肝炎患者（CHB）的血清APN水平，結(jié)果表明，血清APN在晚期肝硬化患者中顯著升高（r=0.45，P<0.001），接受抗病毒治療（PEG-IFN及或拉米夫定）后顯著下降，同時(shí)纖維化分期顯著改善，提示APN可能能夠反應(yīng)病毒性肝炎肝纖維化程度，有較多研究支持這一觀點(diǎn)，循環(huán)高APN水平與慢性病毒性肝炎患者纖維化分級(jí)呈正相關(guān)[39-42]。

但是也有一些研究顯示APN水平和肝纖維化分期無顯著相關(guān)，包括Wong VW等[43]對(duì)266例CHB的研究，Carvalho RF等[44]對(duì)33例CHC的研究，推測(cè)產(chǎn)生這種分歧的原因可能是由于不同的研究納入的患者肥胖程度、胰島素抵抗、以及病毒的基因型差異。但是盡管高APN與肝纖維化程度分級(jí)的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，但較為公認(rèn)的是血清APN在中至重度肝纖維化的患者中較輕度纖維化和健康人群顯著升高，因此血清高APN可能能作為一種輔助診斷病毒性肝炎相關(guān)肝硬化的標(biāo)志物。

3總結(jié)

本文分析了兩種最常見的肝臟疾病NAFLD和病毒性肝炎中APN與肝纖維化關(guān)系的臨床研究，結(jié)果表明這兩類肝病中，APN水平呈現(xiàn)不同的格局。在NAFLD患者中，循環(huán)APN水平顯著降低，并且低APN與疾病進(jìn)展相關(guān)，與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。肥胖、代謝綜合征患者中，低APN可能成為預(yù)測(cè)NAFLD發(fā)生及肝纖維化進(jìn)展的指標(biāo)。而在慢性病毒性肝炎患者中，APN水平高于健康對(duì)照組，且隨肝纖維化程度加重而升高。血清高APN可能能作為一種輔助診斷病毒性肝炎相關(guān)肝硬化的潛在生物標(biāo)志?？偠灾?，APN與肝纖維化的發(fā)生受到機(jī)體代謝、免疫等多種因素影響，機(jī)制十分復(fù)雜，尚需進(jìn)一步深入研究。

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