替普瑞酮改良四聯療法治療幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍患者效果及對胃黏膜形態、TGF-β、Smad 3、胃腸激素影響

劉 慧，郁 磊，張詒鳳，代擁軍

胃潰瘍為消化系統常見疾病，以上腹部疼痛為主要臨床表現。幽門螺旋桿菌(Hp)感染是引起胃潰瘍最常見原因，且可加重潰瘍癥狀[1]。近年隨著我國人民生活結構和飲食習慣不斷變化，Hp陽性胃潰瘍發病率逐年升高，影響患者身體健康和生活質量[2]。相關研究指出，多種細胞介質能夠參與胃潰瘍的形成和發展，其中轉化生長因子β(TGF-β)及Smad 3在胃潰瘍患者病變黏膜中高度表達[3]。胃腸激素改變為胃潰瘍發生的另一主要誘因，測定其水平有利于評估胃潰瘍患者病情及臨床療效[4]。胃潰瘍若未得到及時治療，可引發胃穿孔和胃出血等嚴重并發癥，威脅患者身體健康。2016年多倫多共識提出，鉍劑四聯療法(質子泵抑制劑、鉍劑和2種抗生素)為Hp陽性胃潰瘍一線治療方案[5]。最新研究顯示，與傳統鉍劑通過膠樣物質在胃黏膜表面形成一層保護膜的作用機制比較，替普瑞酮可直接促進胃黏膜分泌黏液，增強黏膜再生修復功能，促進潰瘍愈合，同時其強大的抗炎、抗氧化作用可減輕外環境對胃黏膜損傷，進一步提高胃黏膜自我修復作用[6]。為此，本研究對鉍劑四聯療法進行改良，用替普瑞酮取代鉍劑，觀察替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性胃潰瘍臨床效果及對胃黏膜形態、TGF-β、Smad 3、胃腸激素影響，現報告如下。

1 對象與方法

1.1對象及分組 選取2017年9月—2019年2月新汶礦業集團有限責任公司中心醫院收治的符合納入及排除標準的118例Hp陽性胃潰瘍作為研究對象，其中男67例(56.78%)，女51例(43.22%)；年齡28～60(44.17±4.28)歲；病程0.5～3.0(2.06±0.21)年；潰瘍直徑2～17(5.24±2.13)mm；病灶部位：胃小彎68例(57.63%)，胃竇38例(32.20%)，胃體12例(10.17%)。根據治療方法不同將118例Hp陽性胃潰瘍分為觀察組(63例)和對照組(55例)兩組。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合胃潰瘍診斷標準[7]，具有典型周期性上腹痛癥狀，并經胃鏡檢查證實診斷，且14碳尿素呼氣試驗確定Hp陽性；②年齡28～60歲，性別不限；③無胃穿孔及胃出血等并發癥；④單發病灶；⑤無本研究用藥禁忌證；⑥治療期間未服用其他影響本研究結果的藥物和食物；⑦臨床資料完整；⑧患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2排除標準：①肝和腎功能嚴重異常者；②近期接受糖皮質激素及非甾體類抗炎藥治療者；③妊娠及哺乳期者；④伴其他嚴重內科疾病及近期有胃十二指腸手術史者；⑤復發性潰瘍或惡變潰瘍者；⑥對本研究藥物過敏者；⑦治療期間因應激性事件等影響治療者；⑧臨床資料欠缺者。

表1 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組一般資料比較

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法治療，對照組采用鉍劑四聯療法治療

1.3治療方法 對照組采用鉍劑四聯療法，具體藥物用法及用量：阿莫西林(廣州白云山醫藥集團股份有限公司生產，國藥準字H44021518，每粒0.25 g)每次2粒，每日3次；奧美拉唑(常州四藥制藥有限公司生產，國藥準字H10950086，每粒20 mg)每次1粒，每日2次；克拉霉素(浙江震元制藥有限公司生產，國藥準字H20058305，每片0.25 g)每次2片，每日2次；果膠泌(安徽歐普藥業有限公司生產，國藥準字20141224，每粒50 mg)每次3粒，每日3次。觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法，質子泵抑制劑和抗生素治療同對照組，果膠泌改為替普瑞酮(吉林德濟藥業有限責任公司生產，國藥準字20150108，每粒50 mg)每次1粒，每日3次。兩組療程均為4周。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療4周后臨床效果、Hp轉陰率，治療前及治療4周后胃黏膜指標、血清胃腸激素，以及治療期間不良反應發生情況。

1.4.1臨床治療效果評價[8]：①顯效：臨床癥狀全部消失，胃鏡檢查示潰瘍及周邊均無炎癥反應，胃鏡下分期為S1～S2期；②有效：臨床癥狀有所減輕，胃鏡檢查示潰瘍面積顯著縮小，伴黏膜充血，胃鏡下分期為H1～H2期；③無效：臨床癥狀無改善，胃鏡檢查示潰瘍面積縮小<50%，胃鏡下分期為A1～A2期或H1～H2期。總有效=顯效+有效。

1.4.2Hp轉陰率：治療4周后，兩組均行14碳尿素呼氣試驗測定Hp轉陰率。

1.4.3胃黏膜指標：治療前及治療4周后在CV-260型胃鏡(日本奧林巴斯公司生產)下采集胃潰瘍周圍黏膜組織，常規4%甲醛固定、石蠟包膜并切片、染色，將組織淺小、不侵及黏膜肌層者剔除。①炎性細胞浸潤程度：炎性細胞浸潤程度依據悉尼慢性胃炎分類標準直觀模擬評分法[9]進行評價，分為重、中、輕及正常4個等級，分別計作3、2、1、0分。②黏膜厚度：黏膜厚度減少2/3或超過2/3計為3分，黏膜厚度減少1/2～2/3計為2分，黏膜厚度減少但未超過1/2計為1分，黏膜厚度接近正常計作0分[9]。③腺體密度：腺體密度依據悉尼慢性胃炎分類標準直觀模擬評分法[10]進行評定，分作重、中、輕及正常4個等級，分別計作3、2、1、0分。④黏膜形態：黏膜腺體明顯擴張，管腔形態不規則，大小不均計為3分；黏膜腺體形態在1～3分計為2分；黏膜腺體呈不均勻排列，部分腺體形態不規則，輕度擴張計為1分；黏膜腺體排列均勻，形態正常計為0分[11]。⑤TGF-β和Smad 3表達：采用免疫組織化學染色法檢測TGF-β和Smad 3表達情況，以細胞質或細胞膜被染成棕黃色為陽性細胞，根據切片中細胞著色深淺進行評分：細胞無著色為陰性，淺黃色為弱陽性，棕黃色為陽性，棕褐色為強陽性[12]。

1.4.4血清胃腸激素檢測：兩組均于治療前及治療4周后抽取空腹肘靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取上清液，采用放射免疫法檢測血清胃動素(MTL)、膽囊收縮素(CCK)和胃泌素(GAS)水平，試劑盒購自上海研晶生物科技有限公司，嚴格參照說明書進行操作。

2 結果

2.1臨床治療效果比較 治療4周后，觀察組總有效率90.48%高于對照組總有效率72.73%，差異有統計學意義(χ2=6.323，P=0.012)，見表2。

2.2Hp轉陰率比較 治療4周后，觀察組Hp轉陰率90.48%(57/63)高于對照組Hp轉陰率76.36%(42/55)，差異有統計學意義(χ2=4.329，P=0.037)。

表2 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療4周后臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法治療，對照組采用鉍劑四聯療法治療；aP<0.05

2.3胃黏膜形態學指標比較 治療前，兩組炎性細胞浸潤程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，兩組炎性細胞浸潤程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態評分均較治療前下降，差異有統計學意義(觀察組：t=11.238、P<0.001，t=7.452、P<0.001，t=6.429、P<0.001，t=9.732、P<0.001；對照組：t=9.226、P<0.001，t=6.027、P<0.001，t=3.282、P=0.031，t=5.297、P=0.017)。治療4周后，觀察組炎性細胞浸潤程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜形態學指標比較分)

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法治療，對照組采用鉍劑四聯療法治療；與本組治療前同一指標比較，aP<0.05或bP<0.01

2.4胃黏膜TGF-β和Smad 3表達情況比較 治療前，兩組胃黏膜TGF-β和Smad 3表達陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表達陽性率兩組均較治療前下降，且觀察組較對照組下降程度更明顯，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4和表5。

表4 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜轉化生長因子β表達情況比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法治療，對照組采用鉍劑四聯療法治療

表5 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后胃黏膜Smad 3表達情況比較[例(%)]

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法治療，對照組采用鉍劑四聯療法治療

2.5血清胃腸激素水平比較 治療前，兩組血清MTL、CCK及GAS水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，兩組血清MTL水平均較治療前升高，血清CCK及GAS水平均較治療前下降，差異有統計學意義(觀察組：t=7.083、P<0.001，t=3.143、P=0.028，t=6.497、P<0.001；對照組：t=2.915、P=0.034，t=2.624、P=0.041，t=3.017、P=0.033)。治療4周后，觀察組血清MTL水平高于對照組，血清CCK、GAS水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 采用不同方法治療的幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍兩組治療前后血清胃腸激素水平比較

注：觀察組采用替普瑞酮改良四聯療法治療，對照組采用鉍劑四聯療法治療；與本組治療前同一指標比較，aP<0.05，bP<0.01

2.6不良反應發生情況比較 治療期間，兩組均未出現嚴重不良反應。

3 討論

胃潰瘍作為一種臨床常見病及多發病，發病與Hp感染、飲食、藥物及遺傳等因素相關[13]。近年胃潰瘍發病率呈上升趨勢。Hp是引起胃潰瘍的最常見原因，且可加重潰瘍癥狀，是一種微需氧的革蘭陰性菌，主要存在于胃部及十二指腸，可促進胃酸及胃蛋白酶損傷胃黏膜，導致炎癥發生，造成胃黏膜糜爛，而胃竇部G細胞受到炎癥刺激后，不斷產生多種激素作用于壁細胞產生胃酸，促進潰瘍形成[14]。

Hp陽性胃潰瘍患者若未得到及時治療，可引發胃穿孔及胃出血等嚴重并發癥。Hp陽性胃潰瘍患者既往常采用鉍劑四聯療法治療，有一定成效。但近期有研究發現，相較于常規鉍劑來說替普瑞酮具有更強大胃黏膜保護作用[15]。替普瑞酮為萜烯類藥物，組織修復能力與抗潰瘍能力較強，能夠加速胃黏膜內高分子糖蛋白與再生防御因子的分泌與合成，促進前列腺素合成，增強胃黏膜組織修復及防御功能[16]；同時替普瑞酮還可改善細胞再生能力，對胃黏膜局部出血和損傷具有緩解作用，可起到良好抗潰瘍效果[17]。李學成[18]研究顯示，采用替普瑞酮輔助治療Hp陽性胃潰瘍可有效減輕胃黏膜損傷，促進胃潰瘍愈合。沈文恒和賓文凱[19]研究顯示，替普瑞酮聯合雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素治療Hp相關性胃潰瘍主要癥狀消失快，潰瘍愈合快，可提高治愈率，降低復發率，且不良反應較輕。本研究結果顯示，治療4周后，采用替普瑞酮改良四聯療法的觀察組總有效率90.48%高于采用鉍劑四聯療法治療的對照組總有效率72.73%；兩組炎性細胞浸潤程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態評分均較治療前下降；觀察組炎性細胞浸潤程度、黏膜厚度、腺體密度及黏膜形態評分均低于對照組，差異有統計學意義。提示替普瑞酮改良四聯療法較鉍劑四聯療法治療Hp陽性胃潰瘍可增強臨床效果，緩解臨床癥狀，促進胃黏膜形態恢復。

Hp感染不僅影響胃潰瘍發生和發展，還影響患者預后。替普瑞酮可促進一氧化氮及糖蛋白合成，抑制脂質氧化反應，增強胃黏膜清除氧自由基能力，且具有強大的抗炎和抗氧化作用，可加強Hp的清除效果[20]。本研究結果顯示，治療4周后，觀察組Hp轉陰率90.48%高于對照組Hp轉陰率76.36%，差異有統計學意義。提示替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性胃潰瘍可增強Hp清除作用，提高Hp轉陰率，與胡伏蓮等[21]研究結果相符。

TGF-β為組織纖維化的重要因子，可于肝和腎等纖維化疾病中高度表達，能夠刺激成纖維細胞轉化為激活的肌成纖維細胞，從而轉化為平滑肌細胞[22]。相關研究顯示，TGF-β對胃潰瘍的發生具有一定促進作用，會隨人體胃內pH值升高而升高，是胃潰瘍的一項重要標志物[23]。Smad 3可直接反映胃腺體萎縮情況，是判斷胃潰瘍形成的重要標志物之一，且可參與并促進TGF-β成纖維細胞因子作用，促使胃部內間質纖維化生成，和胃潰瘍病情存在直接關系[24]。本研究結果顯示，治療前，兩組胃黏膜TGF-β和Smad 3表達陽性率比較差異無統計學意義。治療4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表達陽性率兩組均較治療前下降，且觀察組較對照組下降程度更明顯，差異有統計學意義。說明胃黏膜TGF-β和Smad 3表達與胃潰瘍患者病情呈正相關，胃潰瘍患者病情緩解后其表達下降，間接肯定替普瑞酮改良四聯療法的治療效果。同時，胃潰瘍患者胃腸激素多有不同程度異常，MTL、CCK和GAS為典型胃腸激素，能夠誘導胃蛋白酶、胃液分泌，調控胃腸運動，其異常表達會引起胃酸分泌增多，導致胃腸道黏膜損傷進而形成潰瘍[25]。本研究結果顯示，治療前，兩組血清MTL、CCK及GAS水平比較差異均無統計學意義。治療4周后，兩組血清MTL水平均較治療前升高，血清CCK及GAS水平均較治療前下降；觀察組血清MTL水平高于對照組，血清CCK、GAS水平低于對照組，差異有統計學意義。提示替普瑞酮改良四聯療法較鉍劑四聯療法治療Hp陽性胃潰瘍，更能夠調節胃腸激素表達，從而緩解其對胃部病灶的刺激，減緩病情。另外，本研究結果還顯示，治療期間，兩組均未出現嚴重不良反應。說明替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性胃潰瘍安全性良好。但由于本研究納入病例數較少，研究開展時間較短，結果可能存在一定偏差，有待更多大樣本量隨機對照試驗證實。

總之，替普瑞酮改良四聯療法較鉍劑四聯療法治療Hp陽性胃潰瘍效果好，可提高Hp轉陰率，促進胃黏膜形態恢復，抑制TGF-β與Smad 3表達，并可調節胃腸激素水平，且安全性良好。