ENaC通道的分布與生理功能

馬曉麗 羅虎

摘 要：本文將對ENaC通道蛋白的分布、功能和調節做一綜述，為研究ENaC通道蛋白影響減壓神經敏感性和減壓反射的機制提供理論依據，為緩解HF引起的減壓反射異常及降低死亡率提供新的藥物作用靶點。

關鍵詞：ENaC通道;分布;生理功能

心力衰竭是各種心臟疾病發展的嚴重階段。心衰引起的減壓反射異常增加了心衰患者的死亡率，然而對引起減壓反射異常的機制尚不清楚。上皮鈉通道（Epithelial Sodium Channel，ENaC）蛋白是細胞膜上的一種糖基化大分子蛋白，目前已經發現其分布、結構和功能異常與許多疾病的發生和發展有關。分布于非上皮細胞的ENaC蛋白，被認為是機械感受器，在感受機械刺激的神經元中作為機械敏感離子通道感受觸壓和牽拉刺激，參與機械信號的傳導，如參與減壓反射中感受血壓變化的機械敏感性電活動。本文將對ENaC通道蛋白的分布、功能和調節做一綜述，為研究ENaC通道蛋白影響減壓神經敏感性和減壓反射的機制提供理論依據，為緩解HF引起的減壓反射異常及降低死亡率提供新的藥物作用靶點。

1上皮鈉通道的結構

上皮鈉通道蛋白（epithelial sodium channel，ENaC）ENaC屬于非電壓門控離子通道，對Na+ 選擇性遠遠高于K+，為阿米洛利敏感性陽離子通道，可以被阿米洛利阻斷，并且開放和關閉都很緩慢。ENaC基因家族亞基有α-，β-，γ-，δ-，和ε 五種。ENaC是八至九個亞基組成的通道，其中α2βγ是廣泛分布的ENaC的組成方式。而αβ-和αγ- ENaC通道顯現出不同的阿米洛利敏感性、傳導性和對Na+的通透性。利尿劑阿米洛利加入漿膜頂側的溶液內時，10-6M的濃度即能夠抑制Na+的轉運。

2.ENaC通道的分布與功能

ENaC在心臟、肺臟、腎臟、氣管、胰腺、肝臟、胃、大腦、神經節、胎盤、血液、卵巢、睪丸、結腸等多種組織中均有分布，包括感覺神經元或感覺細胞以及各種機械感受器[29，32，33]。實驗和臨床證據表明ENaC是許多關鍵生理功能的限制步驟，例如血壓調控、肺液清除、腸液再吸收、味覺和聽覺。在非上皮細胞，ENaC還被認為是機械感受器。研究表明DEG/ENaC蛋白在對機械刺激敏感的神經元中可能作為機械敏感離子通道感受觸壓刺激。當給予表達ENaC的細胞一機械刺激的時候，可以記錄到阿米洛利敏感的Na+電流。越來越多的證據表明ENaC是機械敏感性離子通道，參與機械刺激信號的傳導。在減壓反射的感覺神經元及其外周神經末梢分布有β和γENaC蛋白，當在其神經末梢給予ENaC通道的特異性阻斷劑Benzamil，可以可逆地阻斷血壓變化引起的減壓神經放電活動。這些研究已經表明ENaC通道參與了減壓反射中的機械敏感性電活動。

3.ENaC的調節

ENaC的功能受多種激素的調節，如醛固酮、血管加壓素、胰島素等，通過細胞內信號分子cAMP、調節蛋白（G蛋白、激酶、蛋白酶等）發揮作用，其中鹽皮質激素醛固酮是主要的調節激素。另外還有，細胞內、外離子（Na+、Ca+、pH等））對ENaC也有調節作用。

3.1醛固酮

鹽皮質激素醛固酮是保持體內水、鹽代謝平衡最主要的激素，其效應在于刺激腎臟及遠端胃腸道對Na+的吸收，同時控制K+的分泌和酸堿平衡。醛固酮通過兩種作用來調節Na+的跨上皮轉運的兩個過程：（1）促進細胞基底側離子主動轉運，使細胞內Na+從細胞內轉出，同時維持細胞內低Na+。這一過程包括激活和誘導底側胞膜的Na+/K+--ATP酶、血清/糖皮質激素依賴性激酶1（serum/glucocorticoid-regulatedkinase-1，sgk1）和腎外髓質鉀通道，它們都參與電解質轉運和體液調節。

3.2血管升壓素

血管升壓素（即抗利尿激素ADH）是調節Na+吸收的重要因子。ADH促進ENaC介導的跨小鼠皮質集合管細胞（mCCD）鈉和水轉運。減少鹽和水攝入時，在ASDN（aldosterone-sensitiv edistal nephron）和VSDN（vasopressin sensitive distal nephron），升壓素和醛固酮之間存在明顯的協同作用，能最大程度地重吸收鈉和水。由Bankir等人提出，升壓素通過V2受體影響遠端腎小管ENaC介導的鈉重吸收參與血壓調控。

3.3胰島素

在腎集合管主細胞中，胰島素可通過增加胞膜通道蛋白的數量來調節通道活性，其機制尚不清楚，但SGKl可能是重要的調節因子。胰島素可激活磷脂酰肌醇3激酶（P13K），再經磷酸肌醇依賴性激酶Ⅰ（PDKl）或Ⅱ（PDK2）而磷酸化SGKl。P13K的抑制劑可抑制胰島素依賴性跨上皮Na+轉運，也抑制醛固酮刺激SGKl的磷酸化表明SGKl是醛固酮和胰島素調節ENaC表達的交匯點。

4展望

4.1利尿劑和高血壓的治療

ALLHAT研究中所示，目前的利尿劑，特別是噻嗪類，在用于控制升高的血壓（BP）的長期藥物依賴性中是無法超越的，并且在預防一種或多種形式的心血管事件方面優于其它療法，具有較低的藥物成本的優點。阿米洛利在臨床上不用作單一藥物治療，而是與噻嗪類聯合使用。盡管臨床證據表明使用阿米洛利治療高血壓患者對標準治療有抗性，但是阿米洛利治療高血壓的用途目前并不普遍，主要是因為擔心高鉀血癥。對ENaC結構和功能的更好的理解，讓我們提出了理想的利尿劑，“抗鹽丸”。下一代利尿劑的成功開發應具有以下特點：首先，協同阻斷ENaC和噻嗪受體NCC。其次，在高鹽攝入的情況下功效沒有變化。最終對鉀平衡沒有影響（無低鉀血癥或高鉀血癥）。除此之外，利尿劑的使用還應該考慮到短日用量和月用量。

4.2鑒定新藥物靶標

設想靶向影響ENaC活性途徑的替代藥理學干預，如阻斷上調ENaC活性的四種途徑中的一種或多種（血管緊張素-AT1R，升壓素-V2R，醛固酮-MR，胰島素InsR）。顯然可能作為首要靶標的是醛固酮信號通路MR-11bHSD2-Sgk-1-Nedd4-2。臨床使用的MR拮抗劑（螺內酯或依普利酮）和腎臟效應可以支持這一點。或者，可以激活四個途徑中的一個（或多個）下調ENaC活性（緩激肽-B2R，內皮素1-ETB，PPARg-TZD，EGF-EGFR）。

4.3組織和細胞特異性表達

根據Guyton等人研究中提到，仍然不清楚這些組織是否在血壓的長期調節中起重要作用，目前認為此作用最終通過腎臟實現。轉基因小鼠模型（例如，缺乏血管緊張素II受體）中的交叉腎移植實驗已經很好地解決了在血壓的長期控制中腎與外周的相對重要性的問題。腎上皮和間質細胞，腎小球，腎血管和腎神經應保持為靶向的第一細胞和組織。這種方法將高效區分在內皮細胞與外周的內皮細胞中表達的ENaC在腎臟中的作用。另一個感興趣的位點是在味覺中表達的ENaC介導的鹽味覺。可顯著降低有鹽敏感性高血壓風險的人群的鹽攝入量為開發高選擇性鹽替代品鋪平道路。最后，目前最大的研究熱點是在肺中阻斷ENaC活性，并且高通量篩選最近鑒定了在肺中表達的新藥物靶標。最終以相同的方法用于研究表達ENaC的其他組織。

參考文獻

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